2015年细胞生物学学会全国学术大会-NLRP3炎症小体活化

NLRP3炎症小体活化和调控周荣斌中国科学技术大学生命科学学院中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室2015年细胞生物学学会全国学术大会1免疫识别和信号转导机制是免疫学研究的核心科学问题2免疫识别和信号转导自身抗原病原微生物危险信号T/B细胞双信号识别（1996年诺贝尔奖）模式识别（2011年诺贝尔奖）发育分化迁移增殖死亡功能获得性免疫固有免疫模式识别受体在免疫识别和信号转导中发挥关键作用病原微生物PAMPs病原体相关模式分子脂多糖、肽聚糖、DNA、RNA等病毒细菌危险信号物理性损伤灰尘紫外线异常代谢产物DAMPs危险相关模式分子ATP、内源性核酸、异常代谢分子等免疫应答及炎症反应3NF-kB,MAPK,IFN-,IL-1;TNFetc.PatternRecognitionReceptors4NOD样受体是一类胞内模式识别受体NOD(Nucleotideoligomerizationdomain)样受体PYD/CARD(N)NODLRR(C)感知活化信号传导信号NOD样受体在抗感染免疫及炎症性疾病中发挥重要作用NLRP3炎症小体PYD/CARD(N)NODLRR(C)NLRP3CARDPYDCARDP20/P10Caspase-1ASC炎症小体(Inflammasome)Pro-IL-1Pro-IL-18IL-1IL-18NLRP3炎症小体与多种人类重大疾病密切相关6探究NLRP3炎症小体活化和调控有助于了解炎症性疾病发生机制并提供干预手段7NLRP3炎症小体识别多种模式分子和危险信号NLRP3炎症小体的活化和调控机制还很不清楚8PartI：发现RNA病毒通过RIP1-RIP3-DRP1信号通路活化NLRP3炎症小体9？病毒RNA如何活化NLRP3炎症小体？RNA病毒RNANLRP3InflammasomeIL-1、IL-18病毒通过活化炎症小体诱导炎症反应10RIP3在RNA病毒诱导的NLRP3炎症小体活化中起关键作用RIP1-RIP3NecrosisStressRIP3缺陷能够抑制RNA病毒诱导的IL-1b分泌11RIP1在RNA病毒诱导的NLRP3炎症小体活化中起关键作用抑制RIP1的表达或者活性能够抑制RNA病毒活化的NLRP3炎症小体12RNA病毒活化的NLRP3炎症小体不依赖MLKLRIP1-RIP3MLKLNecrosisStressMLKL缺陷不影响RNA病毒诱导的IL-1b分泌13RNA病毒通过RIP3促进线粒体损伤RIP3+/+RIP3-/-VSVinfectionMitochondrialdamageInflammasomeActivatorsRIP3缺陷能抑制RNA病毒感染引起的线粒体fission和聚集14RNA病毒通过RIP3促进DRP1活化DRP1DamageStressFissionRIP3缺陷能抑制RNA病毒感染引起的DRP1向线粒体转移15RNA病毒通过RIP1/3促进DRP1活化抑制RIP1或RIP3能阻止RNA病毒引起的DRP1磷酸化16RNA病毒通过RIP1/3促进DRP1活化RIP3通过RIP1与DRP1相互作用促进DRP1磷酸化17RNA病毒诱导的NLRP3炎症小体活化依赖DRP1抑制DRP1的表达能够削弱RNA病毒诱导的IL-1b产生18dsRNA活化的NLRP3炎症小体依赖RIP1-RIP3-DRP1抑制RIP1/RIP3/DRP1的表达能够削弱dsRNA诱导IL-1b产生19小结一RIP1RIP3MLKLDRP1NecrosisInflammasomedsRNAPhosphorylationPhosphorylationMembranedamageMitochondrialdamageWangetal,2014，NatImmunol20PartII：发现神经递质多巴胺通过抑制NLRP3炎症小体缓解系统性炎症21多巴胺DA为神经递质DA缺陷与帕金森密切相关，且帕金森伴随慢性炎症DA抗炎效果和机制不清楚22多巴胺可以抑制NLRP3炎症小体活化多巴胺抑制NLRP3炎症小体活化剂诱导的caspase-1活化和IL-1b产生23多巴胺通过DRD1抑制NLRP3炎症小体活化DRD1的agonist抑制NLRP3炎症小体活化，但是DRD2、DRD3、DRD4的agonist不能抑制炎症小体活化24多巴胺通过DRD1抑制NLRP3炎症小体活化DRD1缺陷后多巴胺不能抑制NLRP3炎症小体25多巴胺和DRD1信号通过诱导NLRP3降解抑制NLRP3炎症小体活化多巴胺通过DRD1诱导NLRP3的泛素化和降解26泛素化的NLRP3通过autophagy降解2728DA对NLRP3炎症小体的抑制依赖胞内cAMP抑制cAMP产生能够抑制多巴胺诱导的NLRP3泛素化、降解和NLRP3炎症小体活化29多巴胺对NLRP3炎症小体的抑制依赖E3连接酶MARCH7抑制MARCH7表达能抑制多巴胺诱导的NLRP3泛素化、降解和NLRP3炎症小体活化30多巴胺和DRD1信号通过抑制NLRP3炎症小体缓解MPTP诱导的神经炎症DRD1活化剂能够在WT鼠中缓解MPTP诱导的多巴胺神经元损伤，但是在DRD1缺陷鼠中没有作用31多巴胺和DRD1信号通过抑制NLRP3炎症小体缓解LPS诱导的系统炎症多巴胺能够在WT鼠中缓解LPS诱导的IL-1b、IL-18的产生，但是在DRD1或NLRP3缺陷鼠中没有作用小结二YanandJiangetal,2015,Cell33总结1.发现一条NLRP3炎症小体的活化信号通路：RNA病毒通过RIP1-RIP3-DRP1活化NLPR3炎症小体2.发现一条NLRP3炎症小体内源性调控信号通路：神经递质多巴胺通过DRD1-cAMP-MARCH7抑制NLRP3炎症小体并缓解系统性炎症34AcknowledgementUSTC:Dr.ZhigangTianUniversityofLausanne:Dr.JurgTschoppDr.GretaGuardaXiamenUniversityDr.JiahuaiHanBPRCChenDingSIBS:Dr.GangPeiDr.JiaweiZhou35