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2019年GOLD慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗及预防全球策略解读第一章：慢阻肺定义和概述•更新要点：•慢阻肺定义与GOLD2018的定义一致：是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，以持续呼吸症状和气流受限为特征，通常是由于明显暴露于有毒颗粒或气体引起的气道和（或）肺泡异常所导致。炎症仍是慢阻肺进展的核心机制，会导致肺结构性变化、小气道狭窄及肺实质破坏，最终破坏肺泡与小气道的附着，降低肺弹性回缩能力。•GOLD2019新增了关于慢阻肺危险因素的4项研究，包括室内生物燃料、社会经济地位、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染及基因多态性。•1.1室内生物燃料与慢阻肺•越来越多的证据表明，许多发展中国家的女性可能因暴露于室内烹饪过程中使用的现代或传统生物燃料而易发生慢阻肺。•一项荟萃分析纳入了24项相关研究，其中5项病例对照研究，19项横断面研究，结果显示：暴露于生物烟雾的个体被诊断为慢阻肺的可能性是无暴露危险因素者的1.38倍；生物燃料与慢性支气管炎显著相关；横断面研究和病例对照研究的合并OR分别为1.82和1.05。因此，制定消除能源贫困的政策将减轻女性慢性呼吸道疾病的负担[9]。1.2社会经济地位与慢阻肺有证据表明贫困始终与气流阻塞有关。BOLD研究[10]基于横断面研究，包括11个国家的12个城市，年龄≥40岁的成人9255例。使用基于家庭资产的财富分数（0～10分）评估贫困程度，分数越低说明贫困程度越严重。气流阻塞患病率从克什米尔（4分）的16%到利雅得（9分）和槟城（10分）的3%；对年龄和性别进行调整后，财富分数每增加1分，第1秒用力呼气容积占用力肺活量的百分率（FEV1/FVC）增加0.36%。较低的社会经济地位与慢阻肺的患病风险增加有关。•1.3HIV感染与慢阻肺•近年来，人们提出HIV感染者慢阻肺的患病率增高。一项荟萃分析纳入了30项研究来自于WHO分布区域的151686例受试者，慢阻肺总体患病率依据正常下限诊断为10.5%，依据固定比值诊断为10.6%。HIV感染组患者的慢阻肺患病率显著高于HIV阴性对照组，校正烟草消费量后慢阻肺患病率仍然增高[11]。二者之间相关的机制尚不清楚，HIV医疗工作者、研究人员、政策制定者及企业应关注HIV感染者慢阻肺的诊断和治疗，在抗HIV治疗的同时还应强调戒烟和慢阻肺规范化治疗。第二章：诊断和初始评估•更新要点：•慢阻肺的诊断标准需基于症状和危险因素，并通过肺功能检查明确诊断。•GOLD2019指出，通过慢阻肺预测模型和邮寄筛查问卷，有助于筛查慢阻肺病例。大量慢阻肺患者在基层，通过上述方法可以提高慢阻肺在基层医疗实践中的诊断率，是值得借鉴的方法。•GOLD2019慢阻肺的初始评估与GOLD2018相同，需评估患者的症状、气流受限程度、急性加重发生风险、合并症，依据症状、急性加重发生风险将患者分为A—D组。2.1基于基层医疗日常电子健康记录的风险评分有助于慢阻肺筛查[13]•一项在英国西米德兰兹郡初级保健电子健康记录的常规数据显示，2398例40～79岁的受试者，先前未被诊断为慢阻肺，评分模型包括：吸烟状况，年龄，呼吸困难，沙丁胺醇处方和抗生素处方，使用肺活量测定法评估未诊断的慢阻肺风险评分。使用来自初级保健电子健康记录的常规数据的新风险评分可以识别未诊断的症状性慢阻肺高危患者，这一评分可与临床信息系统相结合，以帮助基层临床医生有目的地发现慢阻肺患者。2.2通过基层医疗邮寄筛查问卷进行系统主动病例筛查，也是识别未诊断慢阻肺患者的有效方法[14]•一项在英国进行的多中心聚类随机对照试验（RCT）发现，纳入40～79岁、先前未被诊断为慢阻肺的吸烟者，1∶1随机分为系统性筛查组和常规实践组，系统性筛查组进一步1∶1随机分为邮寄筛查问卷主动病例筛查组和机会病例筛查组，共74818例受试者完成，主要终点是1年内被诊断为慢阻肺的百分比。与常规实践相比，系统性筛查可发现更多慢阻肺患者，主动病例筛查组慢阻肺患者更多，且主动病例筛查组较机会病例筛查组的花费更少。基层医疗邮寄筛查问卷进行系统主动病例筛查是识别未诊断慢阻肺患者的有效方法。3第三章：预防和维持治疗的支持证据•更新要点：•支气管扩张剂治疗仍然是慢阻肺管理的基石。大多数长效抗胆碱能药物（LAMA）联合长效β2受体激动剂（LABA）治疗的研究是针对慢阻肺急性加重频率低的人群。针对急性加重高风险人群［既往1年中≥2次慢阻肺急性加重和（或）1次住院］的研究证实，与LABA＋LAMA相比，ICS＋LABA更大程度地减少了急性加重。相当一部分患者需要在LAMA＋LABA基础上添加ICS治疗，以更好地改善症状，降低未来的急性加重发生风险。与单独使用维兰特罗相比，糠酸氟替卡松联合维兰特罗可使中度慢阻肺患者FEV1下降慢9ml/年。在GOLD2019常用药物一览表中，新增了2种基于同一吸入装置的三联药物：糠酸氟替卡松＋乌美溴铵＋维兰特罗和丙酸倍氯米松＋福莫特罗＋格隆溴铵。3.1中国好声音——噻托溴铵治疗早期慢阻肺研究[15]•由广州呼吸疾病研究所钟南山院士团队发表于《新英格兰医学杂志》的文章，研究了噻托溴铵治疗早期慢阻肺的临床疗效与安全性，这是在中国进行的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入841例GOLD1级（轻度）或GOLD2级（中度）的慢阻肺患者，将其随机分为噻托溴铵（18μg，吸入治疗，每日1次）组（419例）和安慰剂组（422例），在入选的第1个月及其后续每3个月均进行随访，共随访2年；主要终点为使用支气管扩张剂前从基线至治疗24个月FEV1变化的组间差异，次要终点包括使用支气管扩张剂后从基线至治疗24个月FEV1变化的组间差异，以及使用支气管扩张剂前后患者在治疗30天至治疗24个月FEV1年下降量的组间差异。其中388例噻托溴铵组患者和383例安慰剂组患者纳入全分析集，整个研究期间，噻托溴铵组患者FEV1明显高于安慰剂组。使用支气管扩张剂前，两组患者的FEV1年均下降量无明显差异。使用支气管扩张剂后，噻托溴铵组患者FEV1的年均下降量明显低于安慰剂组。与此同时，噻托溴铵可以减少慢阻肺患者急性加重次数、改善其生活质量，与其他研究结果相同。两组患者不良反应发生率基本相似。本研究入选的患者均是来自于社区筛查的慢阻肺患者，GOLD1级患者占40%，其中70%患者慢阻肺评估测试（CAT）评分＜10分。这些患者很少发生急性加重，较少使用药物治疗。在24个月的治疗中，与安慰剂相比，噻托溴铵提高了GOLD1级和GOLD2级慢阻肺患者的FEV1，降低了使用支气管扩张剂后患者FEV1的下降速率。噻托溴铵在慢阻肺的早期干预中发挥了重要作用。3.2血嗜酸粒细胞计数•识别急性加重高风险人群对于临床医生制订个体化治疗方案非常重要。GOLD2019在第三章中专门增加了一节关于血EOS计数的内容，提出了血EOS的界值及其在指导治疗中的价值。•COPDGene研究发现，血EOS计数≥300/μl时，慢阻肺急性加重风险增加1.32倍；并在ECLIPSE研究中得到验证，血EOS计数≥300/μl时，慢阻肺急性加重风险增加1.2倍。另一项事后分析研究纳入了3项多中心、随机、双盲双模拟、平行对照研究[17]，其中的慢阻肺患者（4528例，有哮喘病史者除外）均使用布地奈德＋福莫特罗治疗，所有患者在入组前1年内至少发生过1次急性加重。根据入组时的血EOS计数建模，主要终点为暴露时间和研究设计调整后的年急性加重率（中度和重度）。当血EOS计数＜100/μl时，含有ICS的方案对急性加重无影响；当血EOS计数≥100/μl时，与单用福莫特罗相比，布地奈德＋福莫特罗显著降低急性加重风险。当血EOS计数为100～190/μl时，急性加重风险下降25%；当血EOS计数为200～340/μl时，急性加重风险下降26%～50%；当血EOS计数为350～630/μl时，急性加重风险下降51%～60%。当血EOS计数＞300/μl时，ICS和血EOS之间存在连续关系。血EOS作为生物标志物，可以帮助预测在常规支气管扩张剂治疗中添加ICS是否能够减少急性加重方面获益。建议医生根据血EOS计数决定诊疗方案的选择，为早期使用ICS＋LABA或ICS＋LABA＋LAMA以降低急性加重风险提供可行性。但GOLD2019也指出，虽然血EOS在基层大样本中具有重复性，但高阈值存在较大的变异度，低阈值的重复性更好；目前对于预测个体未来急性加重风险的证据尚不充分。3.3疫苗对慢阻肺急性加重的作用•一项系统评价纳入了12项随机研究，评价慢阻肺患者注射疫苗的效果，结果显示，虽然没有证据表明接种疫苗可降低明确的肺炎链球菌肺炎（相对少见）的发生风险，但接种多价肺炎球菌疫苗可以保护患者避免感染社区获得性肺炎。疫苗接种降低了慢阻肺急性加重的可能，有中等质量的证据表明慢阻肺患者接种肺炎球菌疫苗有获益，但不同类型的肺炎球菌疫苗之间的比较证据目前尚不充分[18]。3.4长效β2受体激动剂联合长效抗胆碱能药物•与单药治疗相比，LABA＋LAMA显著改善FEV1及症状（A类证据）、减少急性加重（B类证据）。•在临床实践中，联合治疗选用双支气管扩张剂还是ICS＋LABA，需要结合患者的临床症状特点、急性加重风险及血EOS计数等指标来决定。目前或未来将会上市的双支气管扩张剂包括噻托溴铵/奥达特罗、福莫特罗/格隆溴铵、维兰特罗/乌地溴铵、福莫特罗/阿地溴铵、茚达特罗/格隆溴铵等，临床医生需要考虑每种药物的特点、吸入装置的选择、指导患者吸入方法及患者的治疗体验。3.4.1茚达特罗/格隆溴铵•SPARK研究[19]是针对有急性加重病史的患者开展的研究，结果显示，长效支气管扩张剂联合治疗方案较单药治疗在预防急性加重方面更有效。该研究为一项双盲、随机、平行治疗64周的研究，共入组2224例慢阻肺患者，年龄≥40岁，GOLD3～4级，既往1年有1次或1次以上中度急性加重，1∶1∶1随机接受茚达特罗/格隆溴铵、茚达特罗或噻托溴铵治疗，噻托溴铵为开放标签，其他两种治疗为双盲，结果发现双支气管扩张剂在预防中度至重度慢阻肺急性加重方面更具优势，并可改善患者的肺功能和健康状况。FLAME研究[20]证实，与ICS＋LABA相比，LABA＋LAMA能够更大程度地减缓有急性加重病史的慢阻肺患者病情恶化。3.4.2噻托溴铵/奥达特罗•DYNAGITO研究[21]发现，与单独使用LAMA相比，LABA＋LAMA未能按照预期降低急性加重频率。该研究为52周随机、双盲、活性药物对照研究，将有急性加重病史的患者按照随机区组设计1∶1分为噻托溴铵/奥达特罗5μg/5μg、噻托溴铵5μg，主要终点为中重度急性加重年发生率，关键次要终点为至首次中重度急性加重的时间，次要终点包括导致住院的急性加重发生率、至首次导致住院的急性加重的时间、至全因死亡的时间。7880例患者随机分组，因法规部门要求，研究采用了0.01作为检验水准以提供更高质量的数据，数据分析显示变异度大，可能与未校正协变量有关，噻托溴铵/奥达特罗较噻托溴铵进一步减少了7%的中重度急性加重；在日本亚组可减少29%的中重度急性加重。参考FLAME等其他相似研究的数据分析方法，经过多协变量校正，两组治疗差异达9%～11%。•GOLD2019增加了中国专家白春学教授比较TONADO®试验中噻托溴铵＋奥达特罗和单组分对东亚和全球人群中肺功能的改善情况及其安全性的研究[22]。这是一项随机、对照、双盲的Ⅲ期研究，为期52周，入组1152例年龄≥40岁的慢阻肺患者，吸入支气管扩张剂后FEV1＜80%，随机分为三组，噻托溴铵5μg、奥达特罗5μg、噻托溴铵＋奥达特罗5μg/5μg，24周后噻托溴铵＋奥达特罗5μg/5μg与单药比较，FEV1AUC0～3和谷值FEV1均明显改善，与总体人群相比，东亚人群噻托溴铵/奥达特罗5μg/5μg与噻托溴铵之间谷值FEV1变化更大。与单药相比，联合治疗组的不良事件并未增加。噻托溴铵/奥达特罗5μg/5μg的疗效和安全性在东亚和全球人群中得到证实。3.5吸入糖皮质激素/长效β2受体激动剂•GOLD一