免疫治疗新进展

1肿瘤免疫治疗进展2目录肿瘤免疫学理论动态ASCO2015肿瘤免疫治疗前沿报道1肿瘤免疫治疗方法新进展233•免疫系统通过抗原呈递细胞对肿瘤抗原的处理和呈递促使抗肿瘤CD8+细胞毒性T细胞（CTL）和CD4+辅助T细胞的激活和增值，并杀伤肿瘤细胞。机体抗肿瘤免疫反应概况血管淋巴结肿瘤T细胞动员和激活（抗原呈递细胞&T细胞）T细胞迁移至肿瘤（细胞毒性T细胞）T细胞浸润肿瘤（细胞毒性T细胞，内皮细胞）识别肿瘤细胞（细胞毒性T细胞，肿瘤细胞）杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞抗原释放肿瘤抗原呈递（树突状细胞、抗原呈递细胞）ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.4T细胞动员和激活T细胞迁移至肿瘤T细胞浸润肿瘤识别肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞抗原释放肿瘤抗原呈递肿瘤免疫循环受到正向/负向调节血管淋巴结肿瘤ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.肿瘤免疫循环5逃避免疫清除是肿瘤的基本特征持续血管生成侵袭&转移促肿瘤炎症基因组不稳定性和突变抵抗细胞死亡无限复制逃避免疫清除细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制HanahanD,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.2011年《Cell》杂志上的一篇经典综述，总结了肿瘤细胞的十大基本特征。6肿瘤通过多种途径抑制免疫，避免摧毁•肿瘤可通过多种细胞因子影响HSCs产生髓源抑制细胞MDSC，MDSC可直接损伤T和NK细胞或诱导抑制免疫应答的Treg产生。•对树突状细胞协同刺激功能的损害是另一种肿瘤调节的免疫逃逸机制。造血干细胞HSC肿瘤树突状细胞DC协同刺激能力受损KorangyF,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2010;4(3):345-53.7肿瘤微环境在免疫抑制中起重要作用腺苷,代谢干扰，细胞裂解抑制性DCMotzGT,CoukosG.Immunity.2013;39(1):61-73.抑制T细胞激活杀死T细胞肿瘤微环境（肿瘤细胞、成纤维细胞、周细胞）产生的血管生成或免疫抑制因子8免疫平衡影响肿瘤结局•肿瘤诱导的免疫抑制作用，包括Treg、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、MDSC和各种细胞因子，例如IL-6和TGF-β等与米娜一系统抗肿瘤作用的平衡影响肿瘤清除或是进展的结局。肿瘤清除肿瘤进展KorangyF,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2010;4(3):345-53.肿瘤诱导的免疫抑制抗肿瘤免疫作用9目录肿瘤免疫学理论动态ASCO2015肿瘤免疫治疗前沿报道1肿瘤免疫治疗方法新进展2310传统肿瘤疗法的局限性手术切除的方式常因为癌细胞入侵蔓延到邻近组织或远端转移而效果有限化疗受限于对体内其他正常组织的毒性放疗辐射也同样会对正常组织造成伤害传统疗法对身体有较大负担，并且在发生恶性转移后，无论是何种方式都难以治愈VinayDS,etal.SeminCancerBiol.2015.11肿瘤免疫治疗：新兴治疗方式•能否有新的治疗方式，在减少相关毒性的同时治疗更大比例的患者，尤其是进展期不能手术的患者？肿瘤免疫治疗SeetharamuN.SeminThoracCardiovascSurg.2014;26(1):26-35.12肿瘤免疫治疗：发展趋势和研究热点传统疗法•手术切除•化疗•放射治疗•小分子靶向药•肿瘤靶向单抗靶向疗法免疫疗法•调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫力，杀伤肿瘤细胞发展趋势13肿瘤免疫治疗：2011年诺贝尔生理学或医学奖2011年诺贝尔生理学或医学奖：三位科学家因在肿瘤免疫治疗方面的贡献获奖发现树突状细胞及其在获得性免疫中的应用受体和先天性免疫激活方面的发现14肿瘤免疫治疗：2013年十大科学突破之首肿瘤免疫治疗被Science杂志评为2013年度科学突破15肿瘤免疫循环中的潜在治疗靶点血管淋巴结肿瘤T细胞动员和激活T细胞迁移至肿瘤T细胞浸润肿瘤识别肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞抗原释放肿瘤抗原呈递Anti-CTLA4Anti-CD137Anti-OX40Anti-CD27IL-2IL-12Anti-VEGF过继免疫细胞Anti-PD-L1/PD-1化疗、放疗、小分子靶向疗法肿瘤疫苗IFN-αGM-CSFAnti-CD40TLR拮抗剂ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.16肿瘤免疫治疗方式概况过继细胞疗法CIK肿瘤浸润淋巴细胞承载肿瘤抗原的DC肿瘤疫苗肿瘤相关抗原抗肿瘤T细胞免疫检查点阻断剂单抗肿瘤单抗非特异性免疫刺激剂胸腺肽α细胞因子干扰素MatsuedaS,GrahamDY.WorldJGastroenterol.2014;20(7):1657-66.17肿瘤疫苗抗肿瘤免疫反应抗原呈递•肿瘤疫苗能通过增强肿瘤抗原呈递作用，动员新的T细胞并诱导慢性活化的非保护性CD8+T细胞向健康CD8+T细胞转变，进而产生具有抗肿瘤效应的CTL，以及长寿记忆性CD8+T细胞，以便快速产生新的效应T细胞，防止肿瘤复发。多种形式的肿瘤疫苗DNARNA重组蛋白肽段肿瘤细胞（死亡/基因修饰）细菌载体病毒载体类病毒颗粒1.PaluckaK,BanchereauJ.Immunity.2013;39(1):38-48.2.MassarelliE,etal.TranslLungCancerRes.2014;3(1):53-63.18免疫检查点阻断剂•T细胞的抗肿瘤反应受到复杂的激活信号和抑制信号（”检查点”）的平衡调控。这些信号受体是免疫治疗的重要潜在靶点。阻断抑制受体是目前的研究热点。激活受体抑制受体——”免疫检查点”T细胞抗肿瘤活性MellmanI,etal.Nature.2011;480(7378):480-9.激动型单抗阻断型单抗19免疫检查点阻断剂：抗CTLA-4单抗T细胞激活T细胞激活受抑T细胞激活•CTLA-4(又名CD152)是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体。CTLA-4参与免疫反应的负调节，与B7分子结合后导致诱导T细胞无反应性。阻断CTLA-4可提高T细胞的抗肿瘤反应，如antiCTLA-4单抗Ipilimumab。ShepherdFA,etal.JThoracOncol.2011;6(10):1763-73.20免疫检查点阻断剂:抗PD-1/PD-L1单抗SuzanneLouiseTopalian,etal.JClinOncol31,2013(suppl;abstr3002^).•PD-1主要在激活的T细胞中表达，功能是抑制细胞的激活和作用。肿瘤微环境会诱导T细胞高表达PD-1分子，而肿瘤细胞高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，抑制T细胞功能。阻断这一通路可以部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。如antiPD-1单抗Nivolumab、pembrolizumab。淋巴结肿瘤Anti-PD-1如：Nivolumab抗原呈递21基因工程修饰的T细胞过继免疫治疗•CAR-T/TCR-T技术是从患者体内抽取淋巴细胞，然后用病毒转染一个基因（基因来源于抗体的叫CAR，来源于TCR的叫TCR）进去，该基因编码一个针对特定肿瘤抗原的特异性抗体的识别区，，然后于体外经各种细胞因子或肿瘤特异性抗原活化扩增后再回输至体内。KalosM,JuneCH.Immunity.2013;39(1):49-60.22胸腺肽α1用于肿瘤免疫治疗•日达仙是合成的胸腺肽α1，与存在于人胸腺组织中的天然胸腺肽α1相同，是含有28个氨基酸的多肽。1.调节免疫系统，促进抗肿瘤免疫应答2.直接作用于肿瘤细胞，增加其被免疫系统识别的能力树突状细胞巨噬细胞NK细胞CD4+T细胞CD8+T细胞IL-2、INF-α1.GaraciE,etal.AnnNYAcadSci.2012;1269:26-33.2.DanielliR,etal.AnnNYAcadSci.2012;1270:8-12.免疫清除肿瘤细胞23胸腺肽α1的抗肿瘤免疫作用机制-刺激T细胞分化成熟-激活NK细胞-激活树突状细胞、巨噬细胞-促进细胞因子释放，如IL-2、IFN•作用于免疫细胞，促进抗肿瘤免疫应答-增加肿瘤细胞MHC-I表达-增加肿瘤特异性抗原的表达-抑制肿瘤细胞生长•激活先天和获得性免疫应答，调节癌细胞的免疫表型，增加其免疫原性和被免疫系统识别的能力，促进肿瘤免疫清除。•作用于肿瘤细胞，增强肿瘤免疫原性，抑制肿瘤生长1.GaraciE,etal.AnnNYAcadSci.2012;1269:26-33.2.DanielliR,etal.AnnNYAcadSci.2012;1270:8-12.24胸腺肽α1多效性免疫调节作用概况免疫调节25综合免疫治疗：多种肿瘤免疫治疗方式联合使用重编程•免疫治疗的联用可以形成有效的肿瘤综合免疫疗法。如肿瘤疫苗和检查点阻断剂联合MDSC重编程，将MDSC转变为有效的抗原呈递细胞，改变肿瘤组织免疫抑制微环境。促进T细胞增殖和杀伤肿瘤有效的肿瘤疫苗抑制负向免疫调控vandenBoornJG,HartmannG.Immunity.2013;39(1):27-37.26免疫治疗与传统治疗相结合•联合使用阻断免疫抑制信号和施加免疫刺激信号的免疫疗法，并和传统治疗方法联合，是改善抗肿瘤疗法反应率，带来持久临床获益的新策略。传统疗法阻断免疫抑制增强免疫刺激化疗CTLA-4肿瘤疫苗放疗PD-1/PD-L1细胞因子手术LAG-3过继免疫细胞靶向治疗TIM-3溶瘤病毒抗血管生成VISTAOX40激素BTLA41BB联合疗法的潜在可选方案SharmaP,AllisonJP.Science.2015;348(6230):56-61.27目录肿瘤免疫学理论动态ASCO2015肿瘤免疫治疗前沿报道1肿瘤免疫治疗方法新进展2328ASCO2015：聚焦免疫治疗，PD-1获奖•肿瘤免疫治疗无疑是ASCO2015的热点。•SuzanneL.Topalian博士因其在她对细胞程序化凋亡(PD-1)及其配体PD-L1的研究的突出贡献，被授予“DavidA.KarnofskyMemorialAward”大奖，并带来“PD-1通路阻断治疗癌症”的专题报告。Dr.SuzanneL.Topalian29Nivolumab(NIVO)单药或联合ipilimumab(IPI)与IPI单药对新治进展黑色素瘤患者的疗效和安全性对比：一项III期临床研究EfficacyandsafetyresultsfromaphaseIIItrialofnivolumab(NIVO)aloneorcombinedwithipilimumab(IPI)versusIPIaloneintreatment-naivepatients(pts)withadvancedmelanoma(MEL)(CheckMate067)JeddD.Wolchok,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA1.研究设计•主要终点：PFS、OS（随访中）•次要终点：客观反应率（ORR）byRECISTv1.1、安全性NIVO1mg/kgQ2W+IPI3mg/kgQ3Wfor4doses，随后NIVO3mg/kgQ2WIPI3mg/kgQ3Wfor4doses+placebo新治进展黑色素瘤患者N=9451:1:1至疾病进展或不能接受的毒性患者按PD-L1状态,BRAF突变情况,以及M-分期分层治疗结束RNIVO3mg/kgQ2W+placeboJeddD.Wolchok,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA1.31主要终点PFS、次要终点ORRNIVO+IPI(N=314)NIVO(N=316)IPI(N=315)MedianPFS,months(95%CI)11.5(8.9–16.7)6.9(4.3–9.5)2.9(2.8–3.4)HR(95%CI)vsIPI0.42(0.31–0.57