持续达标是痛风治疗关键

血尿酸持续达标是痛风治疗的关键北京大学第三医院case患者女，87岁。因多关节肿痛4年，皮下痛风结节1年入院。4年前，患者开始出现双足的第一跖趾关节、双腕及多发手关节痛，每月均发作，生活不能自理。2年前别嘌醇治疗，但因过敏停用，尿酸长期维持在500umol/L以上。1年前双手DIPJ及双足MTPJ皮下结节，质硬，肾功恶化，eGFR降至30mL/min。既往史：高血压、糖尿病及永久性房颤。查体：平车推入病房，血压160/80mmHg，房颤率，心肺腹查体正常，足多个MTPJ、双腕及双手DIPJ畸形、压痛及功能障碍，可见大量痛风石。辅助检查：疼痛VAS评分8-9分，尿酸717mol/L，肌酐218mol/L，CRP25mg/L，手足X片：痛风性关节炎改变，多发关节破坏及痛风石形成患者手部痛风石及X片尿酸长期维持在500umol/L以上关节破坏，肾功能不全，痛风石形成主要原因北京大学第三医院痛风持续高尿酸血症后患无穷尿酸476umol/L者肾衰风险比298~381umol/L者高8倍急性心梗、脑卒中和所有心血管事件的独立危险因素诱发痛风急性发作何为尿酸“持续达标”•尿酸达标:•非难治性痛风:6mg/dl(360umol/L)•难治性痛风:4mg/dl(240umol/L)•持续:病程越长,痛风石越多,所需时间越长,甚至终身北京大学第三医院尿酸持续达标的意义降低关节炎发作频率减慢肾功不全进展改善生活质量改善心衰预后溶解痛风石快尿酸持续达标痛风降尿酸“持续达标”现状令人忧虑有降尿酸指征服用过降血尿酸药者维持降尿酸超过半年降尿酸持续达标近70％约20%不到10%痛风患者亚群比例——吴东海教授的调查北京大学第三医院尿酸“持续达标”的策略正确选择现有药加大现有药剂量氯沙坦非诺贝特阿托伐他汀卤芬酯和Arholofenate联合降尿酸药非布索坦BCX4208RDEA-594普瑞凯希“一箭双(三)雕”药新型降尿酸药联合用药基础治疗北京大学第三医院改善生活方式中的禁忌•避免剧烈运动或损伤•限制高嘌呤(内脏,海鲜)、软饮料和果糖–并非所有海产品均为高嘌呤饮食:海参、海蜇皮和海藻为低嘌呤–并非所有蔬菜均属低嘌呤饮食:黄豆、扁豆、香菇及紫菜为高嘌呤•禁酒:尤其是啤酒和白酒,可适当喝红酒单纯饮食控制最高可降低尿酸~1mg/dl北京大学第三医院改善生活方式中的鼓励•多饮水:2000ml/d(饮自来水和矿泉水,PH值6.5-8.5;不饮纯净水,PH值6.0;临睡前饮可防尿结石)•长期碱化尿液:常用碳酸氢钠尿PH尿酸溶解度(mg/dl)5156227158-20081520北京大学第三医院(碱性药+别嘌醇)比单用别嘌呤更能改善痛风患者的肾功能•70例高尿酸血症患者的前瞻性随机对照研究–单用别嘌呤组(100-200mg/d)或(别嘌呤醇+枸橼酸制剂)(3g/d)联合组,用12周–结果：联合组的血尿酸降低更明显、尿尿酸清除率明显增高、有肾功不全者的Ccr明显增高EndocrRes，2019;35(4):145-54.碱性药促进尿酸排泄,改善肾功能北京大学第三医院应关注碱化尿液的细节问题•最适尿pH6.2-6.8,不超过7.0•每2h测尿pH来调量•不同情况下的选择–碳酸氢钠:常规用,高血压者慎用–枸橼酸钾:常规用,肾功不全慎用–乙酰醋胺:适合于心功能不全(促排尿,减心负担;要补钾),禁用于磺胺过敏北京大学第三医院改善生活方式中的鼓励•进高碳水化合物、适度蛋白及低脂饮食,尤其是–植物蛋白–咖啡–脱脂奶–樱桃咖啡和茶是弱碱性,只要不引起失眠(诱发发作)可饮用北京大学第三医院富含巨糖肽和G600奶脂的脱脂奶可降低痛风复发率•急性痛风动物模型:巨糖肽和G600奶脂有抗炎•3个月随机双盲对照(总120例复发性痛风)–乳糖奶粉组∝脱脂奶粉组∝富含巨糖肽和G600奶脂的脱脂奶粉组–结果:痛风复发率均有下降;富含巨糖肽和G600奶脂的脱脂奶粉组更显著(p=0.031),且疼痛、尿酸排泄率和压痛关节数均有改善AnnRheumDis.2019Jan23.[Epubaheadofprint]北京大学第三医院樱桃能降低尿酸JNutr.2019,133(6):1826-9.•吃樱桃–3h后尿尿酸明显增高[(202±13)∝(350±33)mmol/mmol肌酐,P0.01]–5h后血尿酸明显降低[(183±15)∝(214±13)mmol/L(P0.05)]增加肾小球滤过率或降低尿酸重吸收促排泄北京大学第三医院樱桃有抗炎作用3h后血NO浓度(关节炎损害中发挥作用)和CRP明显降低含铁高可抑制活化巨噬细胞产生NO和降低TNF产生与樱桃中花青素(anthocyanins)和其他酚类有关在体外可抑制COX2活性JNutr.2019,133(6):1826-9.北京大学第三医院尿酸“持续达标”的策略正确选择现有药加大现有药剂量高剂量降尿酸药比低剂量更有效氯沙坦非诺贝特阿托伐他汀卤芬酯和Arholofenate联合降尿酸药非布索坦BCX4208RDEA-594普瑞凯希“一箭双(三)雕”药新型降尿酸药联合用药基础治疗北京大学第三医院现有降尿酸药中首选苯溴马隆(3点)•疗效–明显好于丙磺舒:尿酸达标率92%对65%(p=0.03)–明显优于别嘌醇(标准量):达标率分别为52%和26%,p=0.049)•副作用低,肾功要求低:仅要求Ccr25ml/min,而丙磺舒要求Ccr80ml/min•药物相互作用少:仅水杨酸盐和苯磺唑酮使苯溴马隆排尿酸减弱AnnRheumDis,2009;68:51-56≤300umol/l策略1：北京大学第三医院苯溴马隆双重抑制,降尿酸强和持久6-羟基苯溴马隆URAT1苯溴马龙与其代谢产物均能抑制尿酸转运体1(URAT1),作用持久立加利仙母体降尿酸作用持续24小时以上北京大学第三医院增加现有药物的剂量多数研究:低剂量别嘌醇并不能降低超敏反应发生率遵循“别嘌呤剂量指南”使高尿酸血症控制不理想,且并不能防止超敏反应(JRheumatol,2019,33:1646-1650)用高于Ccr调节推荐量的别嘌醇患者,副作用未增加(AnnRheumDis,2019,60:981-983)高剂量别嘌醇治疗慢性痛风有效率89%,未出现严重不良反应90例接受1月稳定量别嘌醇的痛风者45例尿酸未达标(＜6mg/dl),增剂量(根据Ccr调整)每月随访1次,直到达标,连续保持3个月,随后每3个月随访1次,至少12个月35例完成血尿酸均明显降低,其中31例(89%)12个月时尿酸达标呋塞米治疗者需更高剂量别嘌醇才达标均无严重不良反应ArthritisRheum,2019,63(2):412-21.北京大学第三医院高剂量别嘌醇治疗慢性痛风有效率明显提高R+50=比推荐量别嘌醇多50mg，R+100=比推荐量别嘌醇多100mg尿酸降低的百分比北京大学第三医院尿酸“持续达标”的策略高剂量降尿酸药比低剂量更有效氯沙坦非诺贝特阿托伐他汀卤芬酯和Arholofenate联合降尿酸药非布索坦BCX4208RDEA-594普瑞凯希“一箭双(三)雕”药新型降尿酸药联合用药基础治疗正确选择现有药加大现有药剂量北京大学第三医院策略2：提倡用“一箭双雕”药氯沙坦•抑制近曲小管对尿酸重吸收,增高排泄率(高达30%)•轻中度肾功损害可不调量非诺贝特在降甘油三酯的同时,可促进尿酸排泄而使血尿酸降15%~30%阿托伐他汀降低血胆固醇同时,抑制尿酸合成而使血尿酸降6.4%~8.2%卤芬酯和Arholofenate在降糖和降甘油三酯同时,以剂量依赖方式促尿酸排泄而尿酸降低15%~29%北京大学第三医院非诺贝特及氯沙坦促进尿酸排泄1基线2苯溴马隆3苯溴马隆+非诺贝特1基线2苯溴马隆3苯溴马隆+氯沙坦24小时尿酸排泄(mmol/m2/d)24小时尿酸排泄(mmol/m2/d)北京大学第三医院尿酸“持续达标”的策略高剂量降尿酸药比低剂量更有效氯沙坦非诺贝特阿托伐他汀卤芬酯和Arholofenate联合降尿酸药非布索坦BCX4208RDEA-594普瑞凯希“一箭双(三)雕”药新型降尿酸药联合用药基础治疗分解尿酸抑制尿酸合成促进尿酸排泄正确选择现有药加大现有药剂量北京大学第三医院非布索坦[ImageInfo]wizdata.co.kr-Notetocustomers:ThisimagehasbeenlicensedtobeusedwithinthisPowerPointtemplateonly.Youmaynotextracttheimageforanyotheruse.北京大学第三医院非布索坦Febuxostat的临床应用结构：与别嘌醇相比,非布索坦骨架不同(无嘌呤样核心结构),但作用相同。适应证:3级以上肾功不全,尿结石不能充分水化,尿酸产生过多,促尿酸排泄药有禁忌,别嘌醇过敏和不耐受。不良反应：肝功异常、胃肠症状、头晕头痛、关节肌肉症状和痛风发作,皮疹(2%)别嘌醇非布索坦用法：开始40mg/d,2~4周后可增加到80mg/d口服以达尿酸目标值。不适于肝损害(主要在肝代谢)、冠心病和心衰者,而对轻中度肾损者安全有效。北京大学第三医院APEX研究:非布索坦降尿酸优于别嘌醇1072例痛风(肾功正常或轻度下降),平均尿酸9.85mg/dl非布索坦80mg/d非布索坦120mg/d非布索坦240mg/d别嘌醇100-300mg/d安慰剂血尿酸6mg/dl比例48%65%69%22%0不良反应发生率34例严重副作用,但33例与用药无关,仅1例(非布索坦240mg/d)与药物相关肾功损害其他治疗相关副作用:肝功异常,头痛头晕,恶心呕吐和腹痛随机多中心双盲对照Ⅲ期临床,持续7个月关键性研究无显著差异北京大学第三医院非布索坦长期随访疗效和安全性:FOCUS结果•非布索坦治疗5年后痛风发作频率明显降低非布索坦5年使69%的患者痛风石溶解Rheumatology,2009,48:188-194N=用药患者总数,n=至少发作1次需治疗的患者数关键性研究北京大学第三医院BCX4208[ImageInfo]wizdata.co.kr-Notetocustomers:ThisimagehasbeenlicensedtobeusedwithinthisPowerPointtemplateonly.Youmaynotextracttheimageforanyotheruse.嘌呤腺苷磷酸化酶抑制剂BCX4208抑制嘌呤代谢上游途径腺嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸鸟嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷腺嘌呤脱氨酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤核苷鸟嘌呤核苷次黄嘌呤嘌呤腺苷磷酸化酶黄嘌呤鸟嘌呤腺嘌呤脱氨酶次黄嘌呤核苷核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶嘌呤腺苷磷酸化酶黄嘌呤氧化酶尿酸鸟嘌呤脱氨酶嘌呤腺苷磷酸化酶————北京大学第三医院RDEA-594Lesinurad[ImageInfo]wizdata.co.kr-Notetocustomers:ThisimagehasbeenlicensedtobeusedwithinthisPowerPointtemplateonly.Youmaynotextracttheimageforanyotheruse.北京大学第三医院第二代促尿酸排泄药:尿酸转运蛋白1抑制剂RDEA-594LesinuradRDEA-594：与苯溴马隆作用方式相似(抑制SLC2A9和SLC22A12),突出特点是无肝毒性。Ⅱ期临床:疗效与别嘌呤醇相当:服1周和2周后血尿酸降至6mg/dl者分别40%和60%对轻中度肾功不全者有效:6例伴轻中度肾功不全2周后血尿酸至少下降30%诱发肾结石风险极低:无尿酸过度排泄耐受性好:无严重不良事件Nat.Rev.Rheumatol.doi:10.1038/nrrheum.2009.236北京大学第三医院RDEA-594LesinuradⅡ期临床-28周结果Vced0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%1234尿酸达标比例别嘌醇33%80%82%92%别嘌醇+lesinuard6