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应激性溃疡文献阅读报告5引言应激性溃疡是机体在应激状态下发生的急性胃肠道的病变，严重者可并发消化道出血甚至穿孔，使疾病恶化，增加死亡率。因而，在临床中预防应急性溃疡是救治危重症患者不可忽视的环节。目前临床中用于预防和治疗应激性溃疡（或合并出血）最为广泛的药物之一是质子泵抑制剂（PPI），其在医院消化系统用药所占份额近年来快速上升，尤其是外科领域和心脑血管疾病领域。随着PPI的长期、大量应用，及应用人群的不断扩大，PPI的不规范用药及安全性问题日渐突出，给临床用药带来了新的挑战。2提纲二、应激性溃疡发病机制四、PPI制剂简介一、应激性溃疡定义、风险因素、特征、与流行病学三、应激性溃疡诊断、预防及药物治疗3一、应激性溃疡定义、风险因素、特征、与流行病学4•定义：应激性溃疡(SU)是指机体在各类严重创伤、危重疾病或严重心理疾病等应激状态下，发生的急性胃肠道黏膜糜烂、溃疡等病变，严重者可并发消化道出血、甚至穿孔，可使原有疾病的程度加重及恶化，增加死亡率。•由于SU原发病严重，一旦发生大出血或穿孔，其病死率较高，SU的预防效果直接影响着原发病的预后。应激性溃疡(stressulcer,SU)柏愚,李延青,任旭,等.应激性溃疡防治专家建议(2015版)[J].中华医学杂志,2015,95(20):1555-1557.李兆申.重视应激性溃疡的规范化防治[J].世界华人消化杂志,2005,13(22):2637-2639.5应激性溃疡的常见病因(应激源)应激性溃疡严重烧伤面积＞30%严重颅脑、颈脊髓外伤脓毒症心脑血管意外MODS严重心理应激精神创伤、过度紧张休克、心肺脑复苏术后注：MODS：多脏器功能障碍综合征严重创伤、多发伤；困难、复杂手术柏愚,李延青,任旭,等.应激性溃疡防治专家建议(2015版)[J].中华医学杂志,2015,95(20):1555-1557.6SU并发出血的危险因素•机械通气48h•凝血机制障碍(血小板50*109/L、INR1.5,或aPTT正常值2倍)•原有消化道溃疡或出血史•大剂量使用糖皮质激素或合并使用非甾体抗炎药•急性肾功能衰竭•急性肝功能衰竭•急性呼吸窘迫综合征（ARDS）•器官移植等7对于非重症病人也应综合评估急性黏膜病变的风险.必要时加以预防。美国学者Herzig等在2013年进行了一项纳入75723例非重症病人的大型队列研究，将众多危险因素进行归类评分，发现合并独立危险因素越多，发生应激性消化道出血的风险越高，其中对于中高危病人，如果不采取预防措施，出血发生率可高达1.16%，高危病人甚至可达3.24%以上，如果采取预防措施，出血发生率至少可降低一半。具体评分可参考左图。赵玉沛.应激性黏膜病变预防与治疗——中国普通外科专家共识(2015)[J].中国实用外科杂志,2015(7):728-730.8临床特征•原发病的程度越重，SU的发生率越高，病情越加凶险，病死率越高。•患者常无明显的前驱症状（如上腹痛、反酸等），主要临床表现为上消化道出血（呕血或黑粪）与失血性休克的症状。对无显性出血的患者，若出现胃液或粪便潜血试验阳性、不明原因血红蛋白浓度降低≥20g/L，应考虑有SU伴出血的可能。•SU发生穿孔时，可出现急腹症的症状与体征。•SU的发生大多集中在原发疾病发生的3-5天内，少数可发生在2周左右。9内镜特征•病变部位：以胃底、胃体部最多，也可见于胃窦、十二指肠、食管、空肠。•病变形态：以多发性糜烂、溃疡为主，前者变现为多发性出血点、出血斑或斑片状血痂，溃疡深度可至黏膜下层、固有肌层，甚至达浆膜层。1011121314SU流行病学ICU中的危重症患者在发病后的24h内即可发生应激相关的胃肠道黏膜损伤，发病后的1-3d内胃镜检查发现75%-100%的危重患者出现胃黏膜损伤，SU并发出血的发生率为1%-17%，平均为8%，SU并发穿孔的发生率约为1%，但出血、穿孔一旦发生，病死率将明显升高，可达50%-80%，为ICU患者常见死亡原因之一。最近一项研究发现急性胃黏膜病变已经是我国上消化道出血的第二常见原因。王海燕,顿晓熠,柏愚,等.中国上消化道出血的临床流行病学分析[J].中华消化内镜杂志,2013,30(2):83-86.15应激性溃疡出血（SUB）—发病率疾病SUB发生率(%)多脏器功能衰竭43.5-85颅脑创伤10.4-73.6脑血管意外14.7-55.6大面积烧伤18.9-37.0贾林,李瑜元.应激性溃疡及其防治策略[J].中华急诊医学杂志,2002,11(5):358-359.16烧伤面积大于30%的病人，SU的发生率高达80-100%SU是上消化道出血的首位病因，占59.66%，病死率18.75%重型颅脑外伤合并严重SUB病人病死率在90%以上ICU烧伤科神经外科延髓肿瘤手术后病人SUB发生率为75.6%肿瘤科我国SU的发生率和病死率都较高，应引起广泛临床医师普遍重视不同科室SU流行病学SU解建.应激性溃疡及其防治策略[C].2009年全国危重病急救医学学术会议论文集.2009:112-116.17二、应激性溃疡发病机制18胃液胃粘液层粘液颗粒被覆上皮细胞H+中和H+pH1or2pH7.4HCO3胃粘液–碳酸氢盐屏障19在原发病早期发生的应激性溃疡，常位于胃的近端（胃底、胃体部），而在原发病的后期，应激性溃疡常位于胃的远端和十二指肠。尚不清楚两者的病理生理机制是否有区别，但目前认为胃黏膜防御机制降低和胃黏膜损伤因子作用相对增强是SU发病的主要机制。1、胃粘膜防御机制削弱粘液/碳酸氢盐屏障粘膜屏障粘膜血流量细胞更新前列腺素、表皮生长因子2、胃粘膜损伤因素作用增强幽门螺杆菌炎性介质的作用胃酸胃蛋白酶胆汁……3、神经内分泌失调促甲状腺素释放激素5-羟色胺儿茶酚胺等20儿茶酚胺增加，血管收缩性增强低血容量心输出量降低致炎细胞因子释放严重疾病内脏低灌注HCO-3分泌降低消化道活动减少胃酸分泌增加黏膜血流减少急性应激性溃疡应激性溃疡的病理生理机制DavidC.etal.CurrentMedicalResearchandOpinion2005;21(1):11-1821三、应激性溃疡诊断、预防及药物治疗22《应激性溃疡防治专家建议》—中国•SU诊断：有应激源相关病史及相关危险因素、在原发病后2周内出现上消化道出血症状、体征及实验室检查异常，即可拟诊SU；如内镜检查发现糜烂、溃疡等病变存在，即可确诊SU。柏愚,李延青,任旭,等.应激性溃疡防治专家建议(2015版)[J].中华医学杂志,2015,95(20):1555-1557.23应激性溃疡预防策略应激性溃疡预防策略被临床证实能有效降低SU发生率积极处理基础疾病和危险因素，消除应激源：抗感染、抗休克，纠正低蛋白血症、电解质和酸碱平衡紊乱尽早肠内营养胃肠道监护病因治疗SU预防药物选择定期定时监测胃液PH值，必要时进行24h监测，并定期监测血红蛋白水平及粪便隐血试验。包括抑酸药物、抗酸药物、黏膜保护剂等持续的食物刺激有助于维持胃肠黏膜的完整性、增强黏膜屏障功能柏愚,李延青,任旭,等.应激性溃疡防治专家建议(2015版)[J].中华医学杂志,2015,95(20):1555-1557.24•SU药物预防指证：1、具有以下一项高危情况者应使用预防药物:（1）机械通气超过48h;（2）凝血机制障碍[国际标准化比值（INR)1.5,血小板50x109/L或部分凝血酶原时间正常值2倍];（3）原有消化道溃疡或出血病史;（4）严重颅脑、颈脊髓外伤；（5）严重烧伤（烧伤面枳30%);（6）严重创伤、多发伤;（7）各种困难、复杂的手术;（8）急性肾功能衰竭或急性肝功能衰竭；（9）ARDS;（10）休克或持续低血压;（11）脓毒症;（12）心脑血管意外；（13）严重心理应激，如精神创伤、过度紧张等。252.若同时具有以下任意两项危险因素时也应考虑使用预防药物：（1）ICU住院时间1周；（2）粪便隐血持续时间3天（3）大剂量使用糖皮质激素(剂量氢化可的松250mg/d);（4）合并使用非甾体类抗炎药。26应激性溃疡防治建议-2002版下列情况列为SU的高危人群：(1)高龄(年龄≥65岁）(2)严重创伤(颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂，困难大手术等）：(3)合并休克或持续低血压：(4)严重全身感染：(5)并发MODS、机械通气3d(6)重度黄疸：(7)合并凝血机制障碍(8)脏器移植术后(9)长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养(10)1年内有溃疡病史27应激性溃疡患者预防用药时机•绝大部分具有应激性溃疡出血风险的患者均可从预防中获益，临床医生应持续对应激性溃疡的风险与必要性进行评估QuenotJP,ThieryN,BarbarS.WhenshouldstressulcerprophylaxisbeusedintheICU?[J].CurrentOpinioninCriticalCare,2009,15(2):139.28预防SU的药物选择：（SU防治专家建议2015版）临床常用药物包括：质子泵抑制剂（PPI)、组胺-2受体拮抗剂（H2RA)、抗酸药、胃黏膜保护剂等。1.抑酸药:（1）术前预防:对拟做重大手术的患者，估计术后有并发SU可能者，可在手术前开始应用口服PPI或H2RA以提高胃内PH值。（2002版内容：可在术前一周应用口服抑酸药或抗酸药）（2）对严重创伤、高危人群的预防:PPI比H2RA更能持续稳定的升高胃内pH值，降低SU相关出血风险的效果明显优于H2RA。PPI是预防SU的首选药物,推荐在原发病发生后以标准剂量PPI静脉滴注，每12h1次，至少连续3d,当患者病情稳定可耐受肠内营养或已进食、临床症状开始好转或转人普通病房后可改为口服用药或逐渐停药。（现无明确停药指证，此可作为预防停药指证的参考）但对于存在高酸分泌情况（如头颅手术、严重烧伤）的患者，建议至能经口进食满足所需营养时停药。《湖南省质子泵抑制剂临床应用指导原则（试行）》292.抗酸药：氢氧化铝、铝碳酸镁、5%碳酸氢钠溶液等，可从胃管内注入,使胃内pH值升高。但其降低SU相关出血风险的效果不及PPI和H2RA针剂。3.黏膜保护剂：可增加胃黏膜的防御功能，但是不能中和胃酸和提高胃内pH值。其降低SU相关出血风险的效果也不及PPI或H2RA针剂。药物预防的目标是控制胃内PH≥4，有研究证实，质子泵抑制剂能够迅速改变胃内酸性环境（PH＞6）.赵玉沛.应激性黏膜病变预防与治疗——中国普通外科专家共识(2015)[J].中国实用外科杂志,2015(7):728-730.30SU一线预防药物为质子泵抑制剂和H2受体阻滞剂，各指南关于首选药物的推荐意见不一致。大手术作为一种应激源，可使机体处于应激状态，在多因素综合作用下导致应激性溃疡，故围术期应适时预防用药，以减少SUB的发生。目前PPI使用率远高于H2RA，但是对PPI是否优于H2RA仍存在争议。邢晓璇等评价了质子泵抑制剂（PPI）和H2受体阻滞剂（H2RA）预防术后应激性溃疡出血（SUB）的疗效和安全性。方法：检索Cochrane图书馆、Medline光盘数据库、Embase光盘数据库、CNKI、中国生物医学文献数据库、VIP、万方数据库等，检索时间均为建库至2016年3月1日。收集应用PPI和H2RA预防术后SUB的RCT和半随机对照试验（qRCT）。纳入标准为结局指标包括以下指标中的任何一项：（1）SUB发生率；（2）SUB相关病死率；（3）胃液PH值；（4）住院天数（5）ICU住院天数；（6）相关不良反应发生率。SUB包括消化道隐性出血（胃液潜血试验、大便潜血试验阳性）、显性出血（呕血、血性或咖啡色胃液、黑便、便血）和大出血邢晓璇,褚燕琦,白向荣,等.质子泵抑制剂和H2受体阻滞剂预防术后应激性溃疡出血疗效和安全性的Meta分析[J].药物不良反应杂志,2016,18(6):417-424.31采用国际通用的Cochrane协作网的偏倚风险评估工具进行方法学质量评价，采用RevMan5.3软件进行Meta分析，结果以RR及其95%C