化疗肝损伤

肿瘤化疗相关性肝损伤主要内容化疗相关性肝损伤的诊治5药物性肝损伤的病理生理学基础2致化疗相关性肝损伤发生的因素3化疗相关性肝损伤的常见药物4讨论化疗相关性肝损伤的重要性1肿瘤的主要治疗方法化疗手术恶性肿瘤其它化疗手术肝损伤其它肝损伤出现在肿瘤治疗的每个环节肿瘤化疗常见的不良反应化疗的不良反应肾损伤肝损伤黏膜炎胃肠道反应骨髓抑制皮疹色素沉着脱发听力衰退心肺毒性神经毒性出血性膀胱炎其他肝损伤的病因影响肿瘤治疗及预后主要内容药物性肝损伤的病理生理学基础2化疗相关性肝损伤的诊治5致化疗相关性肝损伤发生的因素3化疗相关性肝损伤的常见药物4讨论化疗相关性肝损伤的重要性1药物性肝损伤药物性肝损害—药物或/及其代谢产物引起的肝损害（drug-inducedliverinjury，DILI）许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显示，美国药物性肝损伤占急性肝损伤的50%，是导致肝衰竭死亡的主要原因—药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用—机体对药物的过敏反应（免疫特异质肝损害）或代谢异常（代谢特异质肝损害）药物性肝损伤的机制—肝细胞变性、坏死—肝内胆汁淤积—纤维化—肝血管病变药物性肝损伤的病理主要内容致化疗相关性肝损伤发生的因素3化疗相关性肝损伤的诊治5药物性肝损伤的病理生理学基础2化疗相关性肝损伤的常见药物4讨论化疗相关性肝损伤的重要性11687起药物性肝病的药品分类抗生素371(21.99%)解热镇痛剂200(11.86%)消化病药物124(7.35%)化疗药122(7.23%)心血管用药109(6.46%)精神科用药101(5.99%)一般市售药97(5.75%)中药80(4.74%)激素制剂78(4.62%)抗过敏剂63(3.73%)抗凝药61(3.62%)抗癌剂48(2.85%)神经科用药30(1.78%)维生素制剂13(0.77%)抗真菌剂13(0.77%)保健药12(0.71%)痛风用药12(0.71%)降血脂药11(0.65%)非治疗药9(0.53%)呼吸病用药6(0.36%)免疫抑制剂6(0.36%)泌尿生殖系用药4(0.24%)骨代谢改善药2(0.12%)其它68(4.03%)致化疗相关性肝损伤发生的因素药物相互作用基础肝病年龄性别基因多态性影响药物代谢药物毒性增加肝脏代谢功能•药物吸收、分布、代谢、排泄均异常•中晚期肝病患者功能肝细胞减少•重型肝炎患者肝细胞所剩无几•致肝病因子影响药酶活性，（酒精、自身免疫、病毒）原发性肝病对化疗药物的影响基础肝病病毒性肝炎是化疗后独立危险因素肿瘤合并乙肝占10%以上HBsAg阳性患者化疗后HBV-DNA再活动的发生率为10%-50%，死亡率4%-60%。年龄小儿血液病肝损害发生率高于成人急性小儿白血病肝损害发生率达到45%5-氟尿嘧啶年龄是5-Fu毒性的独立危险因素柔红霉素动物实验：随鼠龄增加肝脏清除率增加性别蒽环类药物主要在肝脏代谢对阿霉素和表阿霉素的清除率女性男性表阿霉素女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降5氟尿嘧啶：女性用药毒性增加基因多态性相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加美国，每年有120人死于因特异体质接受常规剂量药物发生的急性肝损伤。尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害LeeWM,etal.ToxicologicPathology,2005,33:155-164药物相互作用药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长联合化疗支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加CYP4503A4与多种化疗代谢相关多数抗真菌药、抗病毒药物为CYP4503A4抑制剂二者合用导致化疗药物毒性增加协同、抑制化疗药物代谢涉及的P450亚型•顺铂2E13A4•环鳞酰胺2B62C93A4•阿糖胞甘3A4•多西紫杉醇1B13A43A5•阿霉素2D63A4•足叶乙甙1A22E13A43A5•异环磷酰胺2A62B12B62C92C182C193A43A5•依立替康3A43A5•紫杉醇2C83A43A5•拓扑替康3A4•替尼泊苷3A4•长春碱3A4•长春新碱3A4•长春瑞宾3A4肝脏细胞色素P450-3A4•顺铂•阿霉素•紫杉醇•多西紫杉醇•长春新碱•长春瑞滨•伊立替康•足叶乙甙•阿糖胞苷•克拉红霉素•异环磷酰胺•环磷酰胺•络氨酸激酶抑制剂•…….感染HBV药物代谢缓慢药物浓度超出安全范围毒性增加抑制HBV感染抑制CYP4503A4酶活性主要内容化疗相关性肝损伤的常见药物4化疗相关性肝损伤的诊治5药物性肝损伤的病理生理学基础2致化疗相关性肝损伤发生的因素3讨论化疗相关性肝损伤的重要性1通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的直接毒性和过敏反应多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不同程度的肝功能异常化疗相关性肝损伤的常见药物烷化剂抗代谢类蒽环类紫杉类长春碱类拓扑异构酶抑制剂铂类其他CTXMTXADMPTXVCRCPT-11PDDASP亚硝脲类氟尿嘧啶EPIDOCVLBTPTL-OHP干扰素DTICAra-cTHPNVBOPTCBP替莫唑胺GEMDRNVDSVP-16奈达铂高度可能ASPMTX(长期)Ara-cL-OHPCPT-11PTXDOCGEM蒽环类IFN（高剂量）高度可能BUSBCNUMTXCTXMMCAra-c（大剂量）偶致不可逆BUS(高剂量)DTICBCNU(高剂量)MTXAra-cMMC其他（个例）DTICVCR6-MP6-GTHUIFN（低剂量）分子靶向药物的肝损伤利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）单药应用可有轻微的肝酶上升小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼厄洛替尼伊马替尼拉帕替尼索拉菲尼舒尼替尼CYP3A4抑制剂（部分抗真菌药、抗病毒药物）可使此类药物血药浓度升高，增加肝毒性主要内容化疗相关性肝损伤的诊治5药物性肝损伤的病理生理学基础2致化疗相关性肝损伤发生的因素3化疗相关性肝损伤的常见药物4讨论化疗相关性肝损伤的重要性1化疗相关性肝损伤临床表现1.一般表现：血清转氨酶和胆红质的暂时升高2.重者：乏力、食欲低下、黄疸。肝细胞性黄疸、肝内梗阻性黄疸3.严重者：中毒性重症肝炎，胆汁淤积，肝细胞坏死，肝纤维化或肝脂肪变性4.肝静脉阻塞综合征：为肝窦内皮细胞受损、肝内小静脉阻塞，静脉回流障碍、血栓形成和缺血、肝细胞坏死。表现为肝酶和胆红质显著升高、腹水、肝大、肝性脑病化疗相关肝损伤的诊断1.应用化疗药物后出现的肝损伤症状2.血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高3.肝炎标志物阴性，或用药前肝功能正常，用药后出现异常且排除其他病因4.再次化疗时重复出现5.肝活检有瘀胆或肝细胞损害的病理改变6.需与肝转移、病毒性肝炎及其它药物所致的肝功能异常相鉴别不良反应1级2级3级4级胆红素＞N~1.5N＞1.5~3.0N＞3.0~10.0N＞10.0NALT/AST＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NGGT＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NAKP＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0N化疗相关性肝损伤分级标准(CTCAE)N代表正常值上限化疗相关性肝损害的预防化疗前了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基础病变的评估、肝脏基础病的治疗肝功能达到以下标准才可考虑化疗血清胆红素≤1.5×正常值上限（N）AKP、AST和ALT≤2.5×N（无肝转移),若有肝转移，AKP、AST和/或ALT≤5×N化疗相关性肝损害的预防化疗期间1、密切监测肝功能2、注意合并用药对肝脏的影响3、合并肝炎者，监测病毒载量，必要时拉米夫定治疗4、对有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物5、出现肝损害应给予积极保肝治疗化疗后随访监测化疗相关肝损伤后的化疗处理出现≥2级的肝毒性时暂停化疗，直到毒性恢复至1级以内，然后减少用药剂量至原剂量的75%如第二次出现≥2级的肝毒性，则暂停化疗药物，直到毒性恢复至1级以内，然后减少用药剂量至原剂量的50%如第三次出现≥2级的肝毒性，则考虑停用此化疗药小结1.抗肿瘤药物大多经肝代谢,肝脏毒性较为常见2.临床表现多样,轻者肝功能异常，重者中毒性肝炎或爆发性肝衰竭3.抗肿瘤药引起的肝损害的预后差别较大,肝脏毒性大多可逆,有些即使停药仍可造成纤维化或肝硬化4.存在肝脏基础病的肿瘤患者,化疗可能使肝病加重,同时也增加化疗药物肝损害的风险。常见的肝脏基础病是乙肝和丙肝感染5.化疗可以激活乙肝病毒复制,因此建议乙肝患者预防性使用抗病毒药物,以降低病毒的激活6.对于严重肝病的患者,有些化疗药物要慎用或减量应用7.出现肝损害时化疗药需要考虑停药、减量或换药谢谢！