24+4给药方案开发原理和临床特点

L.CN.MKT.WH.07.2015.0527L.CN.MKT.WH.07.2015.0527复方口服避孕药24+4给药方案开发原理及临床特点XXXXXX医院L.CN.MKT.WH.07.2015.0527内容屈螺酮炔雌醇片(II)开发的原理屈螺酮炔雌醇片(II)的获益总结Page2L.CN.MKT.WH.07.2015.0527L.CN.MKT.WH.07.2015.0527屈螺酮炔雌醇片(II)——COC研发趋势下的新选择注册信息：•CFDA获批日期：2014年12月23日化学名：•屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)•商标名：优思悦®剂型：•24片含有激素的浅粉色薄膜包衣片（每片含炔雌醇20µg和屈螺酮3mg）•4片不含激素的白色薄膜包衣片Page3优思悦®屈螺酮3mg炔雌醇20µg24+4给药方案L.CN.MKT.WH.07.2015.0527屈螺酮炔雌醇片(II)符合口服避孕药发展的趋势24天屈螺酮20ugEE24天有效性，耐受性屈螺酮额外获益20µgEE安全性L.CN.MKT.WH.07.2015.0527屈螺酮炔雌醇片(II)适应症在中国,被批准适应症为•避孕•治疗有避孕需求的女性中度寻常痤疮在其他国家和地区还可以用于：•治疗有避孕需求的女性PMDD相关症状（美国、拉丁美洲和亚太地区的一些国家）•治疗痛经（日本）PMDD=经前期焦虑障碍1.BayerHealthCare.YAZ®SummaryofProductCharacteristics,April20082.BayerHealthCarePharmaceuticalsInc.YAZ®PrescribingInformation,March2011L.CN.MKT.WH.07.2015.05271、MaltaMedicalJournal2006，18(4):14-18；2、Lancet2008,371:303-14；3、Contraception2008；77(3):171-6≥100微克20微克1960s1970s1980s1990s2000s200650微克≤30微克首个150微克COC的进步伴随着更低的雌激素含量1,2,3优思悦—雌激素日剂量降到20微克，并采用更先进的制剂工艺3•β-环糊精包合物配方提高炔雌醇在小剂量时的稳定性；•延长优思悦有效期达5年β-环糊精包合物炔雌醇的结构式更低剂量雌激素，安全放心L.CN.MKT.WH.07.2015.0527孕激素的发展历程：研发新型孕激素合成孕激素19-去甲睾酮衍生物甾烷类甲基炔诺酮左炔诺孕酮诺孕酯去氧孕烯孕二烯酮炔诺酮醋酸炔诺酮双醋炔诺醇雌烷类螺内酯屈螺酮孕酮衍生物孕烷类醋酸甲羟孕酮醋酸环丙孕酮醋酸氯地孕酮L.CN.MKT.WH.07.2015.0527屈螺酮与其他孕激素的药理活性比较屈螺酮（DRSP）是螺内酯的衍生物1,2，药理活性接近内源性孕酮13治疗剂量的屈螺酮与其他孕激素的药理活性药理活性孕激素雌激素糖皮质激素雄激素抗雄激素抗盐皮质激素孕酮屈螺酮左炔诺孕酮孕二烯酮诺孕酯去氧孕烯地诺孕素醋酸环丙孕酮L.CN.MKT.WH.07.2015.052724+4天给药的原理-1•COC雌激素剂量的降低是发展趋势，在某些低剂量OCs并不能完全抑制卵巢的活性•在无激素间期FSH会上升从而卵泡生长并产生雌激素－卵泡逃逸/出血问题1，2•因此，将HFI从7天减至4天能够导致更好的抑制卵巢活性和卵巢激素的合成OC=oralcontraceptive;HFI=hormone-freeinterval1SullivanH,etal.FertilSteril.1999;72:115–120;2MishellDR,Jr.Contraception.2005;71:304–30517-β-E2平均浓度卵泡平均直径天天24天21天7天HFI4天安慰剂卵泡平均直径(mm)雌二醇平均浓度（pg/ml）L.CN.MKT.WH.07.2015.052724+4天给药的原理-2服用21/7天给药的口服避孕药，与21天给药期比较，不良反应症状在7天的HFI中发生更多*p0.001020406080盆腔疼头疼乳房涨痛腹胀应用止疼药物*****Womenwithsymptoms(%)服用活性药物(21days)无激素间期(7days)OC=oralcontraceptive;HFI=hormone-freeintervalSulakP,etal.ObstetGynecol2000;95:261–6L.CN.MKT.WH.07.2015.0527并非所有孕激素都适合做短HFI的给药方式Sitruk-WareandM.El-Etr.CLIMACTERIC2013;16(Suppl1):69–78不同孕激素的半衰期不同L.CN.MKT.WH.07.2015.052724+4给药概览•24+4给药缩短的停药期在每28天周期中能够提供3天额外屈螺酮的抗盐皮质激素和抗雄激素活性•30小时的半衰期能够将屈螺酮独特的特性延伸至缩短的停药期-HFI1,2，减少内源性激素波动Drospirenonet1/2=30hours;Linearrelationshipbetweendoseandexposure;Drospirenonesteadystate=day8EE=ethinylestradiol;HFI=hormone-freeinterval1BlodeH.GynaecologyForum2002;7(1):1822;2BlodeH,etal.EurJContraceptReprodHealthCare2000;5(4):256–64L.CN.MKT.WH.07.2015.0527屈螺酮炔雌醇片(II)优势L.CN.MKT.WH.07.2015.052720µgEE的优势降低EE剂量增加安全性保持稳定的出血模式L.CN.MKT.WH.07.2015.0527•2005年至2013年，欧美进行的前瞻性、队列、主动监测研究•包括2000多个中心的85109名受试者，206296个女性年•包括优思悦、优思明和其他口服避孕药三个队列7.29.49.69.88.6**3.902468101214161820现实条件下屈螺酮炔雌醇片(II)VTE风险1,2*此队列是研究的参与实验但是停用药物的随访**由于产品的异质性没有提供95%的可信区间1.DingerJ,etal.Contraception2014;89:253–632.DingerJ,etal.InternationalActiveSurveillanceStudyofWomenTakingOralContraceptives(INAS-OC)FinalStudyReport,May2013YAZ®Yasmin®Non-drospirenoneOCsLNG-containingOCsNon-oralhormonalcontraceptives*Nouse*Incidence(per10,000WY)L.CN.MKT.WH.07.2015.0527Gruberetal2007但是出血模式如何呢?周期性撤血90%撤血量比较少:•点滴出血量到正常出血量占88%在第2到第13周期中，80%没有不规则出血L.CN.MKT.WH.07.2015.0527优思悦®撤退性出血模式与优思明®相似撤退性出血（历史对比数据）撤退性出血妇女比例：•第1周期：YAZ®82.0%；Yasmin®94.8%•第1~12周期：YAZ®88.8-91.7%；Yasmin®95.5-100.0%•在1~12周期中经历最大强度为“轻微”或“正常”的撤退性出血妇女比例：YAZ®90.7%；Yasmin®83.8%•两者撤退性出血持续的时间相似，并且随着使用时间的延长时间缩短。Marretal.EurJObstetGynecolReprodBiol2012;162:91–50102030405060708090100123456789101112Yasmin®YAZ®撤退性出血发生率及强度(%)123456789101112周期轻微正常严重L.CN.MKT.WH.07.2015.0527优思悦®出血模式与优思明®相似：经间期出血（历史对比数据）1不规律经间期出血妇女比例1第2~13周期：优思悦®7.7-13.8%；优思明®3.8-7.9%在有经间期出血的优思悦使用者中，78.3%的出血是轻微出血；而在优思明使用者中，75.9%的出血是轻微出血。Marretal.EurJObstetGynecolReprodBiol2012;162:91–578.3%17.3%75.9%17.7%0%20%40%60%80%100%轻微正常YAZYasmin出血最大强度L.CN.MKT.WH.07.2015.0527屈螺酮的优势和人体不同受体结合的独特性这种独特性带来的额外益处L.CN.MKT.WH.07.2015.0527屈螺酮的特点屈螺酮和其他孕激素不同•螺内酯1,2的衍生物•具有孕激素，抗盐皮质激素和抗雄激素的特性1–4•没有雌激素，雄激素及糖皮质激素的作用1,3,4•药理特性与内源性孕酮相似1,3DRSP=屈螺酮;1KrattenmacherR.Contraception2000;62:29–38;2OelkersW,etal.JClinEndocrinolMetab1991;73:837–42;3MuhnP,etal.Contraception1995;51:99–110;4FuhrmannU,etal.Contraception1996;54:243–51L.CN.MKT.WH.07.2015.0527DRSP抗盐皮质激素作用•DRSP和醛固酮受体结合，阻断醛固酮在肾脏的作用1–3•增加保钾排水钠的作用•可能减少雌激素相关性腹胀及乳房胀痛，防止雌激素所致水钠潴留带来的体重增加DRSP=屈螺酮;1KrattenmacherR.Contraception2000;62:29–38;2OelkersW,etal.JClinEndocrinolMetab.1991;73:837–42;3MuhnP,etal.Contraception1995;51:99–110;4YAZ®prescribinginformationL.CN.MKT.WH.07.2015.0527DRSP抗雄激素作用•研究显示DRSP有显著抗雄激素的作用，没有雄激素作用1•DRSP可以与雄激素竞争结合雄激素受体2•减轻寻常痤疮及皮脂溢3,4DRSP=屈螺酮;1MuhnP,etal.AnnNYAcadSci1995;761:311–35;2MuhnP,etal.Contraception1995;51:99–110;3ThorneycroftIH,etal.Cutis2004;74:123–30;4vanVlotenWA,etal.Cutis2002;69(suppl4):2–15L.CN.MKT.WH.07.2015.0527有效治疗中度痤疮•痤疮影响80%的青少年，25-34岁之间的发病率为8%，34-44岁之间的发病率为3%1•雄激素过多或皮脂腺对正常雄激素水平过度敏感可导致皮脂分泌增加和痤疮•抗雄激素机制包括2：•直接干扰雄激素受体•抑制FSH和LH分泌，进而减少睾酮的产生•不抵抗EE诱导的SHBG水平升高，后者增加与内源性雄激素的结合EE=ethinylestradiol;SHBG=sexhormone-bindingglobulin;drsp=drospirenone1WhiteGM.JAmAcadDermatol.1998;39:S34–72KeamSJandWagstaffAJe.TreatEndocrinol2003;2:49–70L.CN.MKT.WH.07.2015.052724+4EE/DRSP显著减轻痤疮:汇总数据两项安慰剂对照研究，纳入1,072名女性进行6周期的研究•妇女年龄14–45岁•中度的面部痤疮(至少40病灶,包括20个炎性病灶和20个非炎