NASH药物研发进展

BY李建平[e-mail]药物研发进展2019年NASH新药研发专题研讨会座无虚席NASH成为新药研发热点领域2020年NASH大会3月份召开4国家药品监督管理局组织发布了NASH药物临床试验指导原则适用范围本指导原则只针对NASH伴有显著肝纤维化（F2~F4）（包括代偿期肝硬化）的成人患者，不涉及失代偿期肝硬化或儿童患者。本指导原则适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发，仅作为推荐性建议。在应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协调会（TheInternationalCouncilforHarmonizationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse，ICH）和其他国内外已发布的相关技术指导原则。5非酒精性脂肪性肝病（NonalcoholicFattyLiverDisease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（NonalcoholicHepaticSteatosis）（等同非酒精性脂肪肝NAFL〔Nonalcoholicfattyliver〕）、非酒精性脂肪性肝炎（NonalcoholicSteatohepatitis，NASH）及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。NASH表现为5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性。定义NAFLD的学术发现史1999年克利夫兰诊所的研究者提出用非酒精性脂肪性肝病来涵盖脂肪肝的所有疾病谱。.1980年梅奥诊所的研究者首次提出术语“非酒精性脂肪性肝炎（NASH）”1979年纽约西奈山医学院的研究者首次报告了肥胖和糖尿病与脂肪肝的关系。.LuisaFernandaSantos,etal.RevColGastroenterol2010;25(4):374-3912018版中国指南对NAFLD的定义非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤。NAFLD非酒精性肝脂肪变非酒精性脂肪性肝炎(NASH)肝硬化肝细胞癌(HCC)非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）.实用肝脏病杂志.2018.21(2).177-187NAFLD的疾病谱和危险因素1.HaasJoelT.etal.Annu.Rev.Physiol.2016.78:18.1–18.252.非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）.实用肝脏病杂志.2018.21(2).177-187NAFLD的危险因素2•肥胖、代谢紊乱、高血糖、高甘油三酯血症、BMI、腹型肥胖•久坐少动的生活方式•与肥胖症密切相关的富含饱和脂肪酸和果糖的高热量膳食结构NAFLD的疾病谱1NAFLD/NASH的发病机制：肝脏的多重打击学说HardyTimothyetal.Annu.Rev.Pathol.Mech.Dis.2016.11:451–96NonalcoholicFattyLiverDisease,InsulinResistance,andCeramidesNEnglJMed.2019Nov7;381(19):1866-1869.doi:10.1056/NEJMcibr1910023.12流行病学NAFLD是全球流行的主要肝脏疾病之一，有文献报道，全球患病率为25.24%（95%CI：22.10-28.65），且患病率逐年增加。来自上海、北京等地区的流行病学调查结果显示，普通成人B型超声诊断的NAFLD患病率10年期间从15％增加到31％以上。NASH在合并代谢综合征、2型糖尿病的NAFLD患者中检出率高。NASH是导致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%。心血管疾病、恶性肿瘤和肝硬化失代偿是引起NASH患者死亡的常见原因。亚洲地区NAFLD患病率-2019LancetGastroenterolHepatol.李婕LancetGastroenterolHepatol.2019May;4(5):389-398.doi:10.1016/S2468-1253(19)30039-1.中国大陆29.81%中国NAFLD流行病学-2019武汉大学李红良全国NAFLD患病率为29.2%检索了2008年至2018年的5个英文文献数据库和3个中文数据库。共包括392项研究，覆盖来自28个省份和地区的2054554人。Hepatology.2019May9.doi:10.1002/hep.30702.Hepatology.2019Jul12.doi:10.1002/hep.30848.改革开放40年：人口老龄化、出生率下降、男女比例失衡、经济水平提高、教育水平提升、肥胖率提高、NAFLDZobairM.Younossi.JHepatol.2019Mar;70(3):531-544.doi:10.1016/j.jhep.2018.10.033.脂肪肝的病程演变-2019JHepatol.2007-2017年美国慢性肝病的年度年龄调整死亡率Gastroenterology.2019Jun25.pii:S0016-5085(19)41033-0.doi:10.1053/j.gastro.2019.06.026.NAFLD相关疾病导致的死亡占肝病总死亡人数的20%LancetGastroenterolHepatol.2019Dec13.pii:S2468-1253(19)30342-5.doi:10.1016/S2468-1253(19)30342-5.LancetGastroenterolHepatol.2019Dec13.pii:S2468-1253(19)30338-3.doi:10.1016/S2468-1253(19)30338-3.肝病在该地区死亡总人数中占相当大的比例(2015年总死亡人数中位数占3·9%[范围1·86-13·9])。虽然没有明确将死亡归类为仅与NAFLD有关，但在该区域的大多数国家或城市，因NAFLD和其他肝脏疾病导致的死亡占死亡人数的20%全球范围内2型糖尿病患者中脂肪肝共病率高达55.5%JHepatol.2019Jul4.pii:S0168-8278(19)30393-9.192型糖尿病患者NAFLD患病率是普通人群的2倍以上。2型糖尿病患者NAFLD总患病率为55.5%。全球2型糖尿病患者NASH患病率为37.3%。在接受肝活检的NAFLD合并2型糖尿病患者中，17%的患者有进展性纤维化。NAFLD增加慢性肾病发病风险J.Intern.Med.2019Jul29;DOI：10.1111/joim.12964美国一项研究，在262,619名新诊断的NAFLD患者和769,878名PS(1:3)匹配的非NAFLD患者队列中，分别确定了5766例和8655例新的晚期(3-5期)CKD病例。NAFLD组和非NAFLD组的CKD粗发生率分别为8.2/1000人和5.5/1000人/年。在多变量Cox模型中，NAFLD患者较非NAFLD患者发展为晚期CKD的风险增加41%[调整危险比(aHR)，1.41;95%置信区间(CI)，1.36-1.46[]。在NAFLD诊断后对时变协变量的敏感性分析中，NAFLD始终是CKD的重要危险因素(aHR,1.58;95%CI,1.52-1.66)，当按年龄、性别和既往共患病进行分层时，这种相关性仍然显著。慢性肾病合并代偿性肝硬化的风险增加(aHR,1.47;95%CI,1.36-1.59)和失代偿性肝硬化(aHR,2.28;95%可信区间,2.12--2.46)。Hazardratios(95%confidenceintervals)foracutemyocardialinfarctioninparticipantswithnon-alcoholicfattyliverdisease(naFlD).Dataforage,sex,andsmokingstatuswereavailablefor120795participantswithnaFlDand9647644matchedparticipantswithoutNAFLD.Hazardratios(95%confidenceintervals)forstrokeinparticipantswithnon-alcoholicfattyliverdisease(naFlD).Dataforage,sex,andsmokingstatuswereavailablefor120795participantswithnaFlDand9647644matchedparticipantswithoutNAFLD.Non-alcoholicfattyliverdiseaseandriskofincidentacutemyocardialinfarctionandstroke:findingsfrommatchedcohortstudyof18millionEuropeanadults----BMJ2019BMJ20191008;367DOI：10.1136/bmj.l536722治疗目标：最终目的是延缓、阻止、逆转NASH的进展，改善临床结局，包括降低肝硬化及其并发症的发生，降低肝移植的需求，提高存活率，改善生活质量等。治疗药物：目前尚无通过随机对照临床试验确证有效性和安全性的治疗药物上市。治疗药物NAFLD的药物治疗1.中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组中国医师协会脂肪性肝病专家委员会.实用肝脏病杂志,2018,3(21):177-1872.意大利肝病学会非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010）针对MetS的药物治疗应用1种或多种药物治疗肥胖症、高血压病、T2DM、血脂紊乱、痛风等疾病。（奥利司他、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、ω-3多不饱和脂肪酸、利拉鲁肽）针对肝脏损伤的药物治疗鉴于改变生活方式和应用，针对MetS的药物甚至减肥手术难以使NASH特别是肝纤维化逆转，为此有必要应用例如多烯磷脂酰胆碱等保肝药物保护肝细胞、抗氧化、抗炎，甚至抗肝纤维化。综合治疗的基础上，保肝药物作为辅助治疗推荐用于以下类型NAFLD患者：①肝活组织检查确诊的NASH；②临床特征、实验室及影像学检查提示存在NASH或进展性肝纤维化，例如：合并MetS和T2DM，血清氨基酸转移酶和（或）CK-18持续升高，肝脏瞬时弹性检查LSM值显著增高③应用相关药物治疗MetS和T2DM过程中出现肝脏氨基酸转移酶升高④合并药物性肝损伤、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎等其他肝病建议根据肝脏损伤类型、程度以及药物效能和价格选择1种保肝药物，疗程需要1年以上药物AGA/AALSLD(2012)JSG/JSH（2014）EASL/EASD/EAO（2016）AASLDguidance(2017)中国NAFLD防治指南（2018）维生素E肝活检确诊的非糖尿病NASH和肝硬化患者的一线治疗（800IU/天）推荐一般性推荐，可以使用肝活检确诊的非糖尿病NASH和肝硬化患者可考虑使用（800IU/天）；应充分考较获益风险比对NASH治疗的疗效待确证吡格列酮可以用于肝活检确诊的NASH患者推荐用于胰岛素抵抗的NASH患者一般性推荐，可以使用可以用于肝活检确诊的NASH患者仅用于合并T2DM的NASH患者的治疗二甲双胍不推荐用于NASH的特异性治疗不推荐用于NASH的特异性治疗证据不充分不推荐用于NASH的特异性治疗推荐用于NAFLD患者T2DM的预防和治疗GLP-1受体激动剂未提及未提及未提及时机不成熟，暂未推荐用于NASH的特异性治疗推荐用于肥胖的T2DM患者的治疗ω-3脂肪酸高TG血症的NAFLD患者可考虑使用未提及减少血浆和肝脏中脂肪含量，NASH治疗无证据高TG血症的NAFLD患者可考虑使用可考虑用于部分NAFLD患者高TG血症的治疗他汀类可用于治疗血脂异常推荐用于高TG血症