ARB临床应用的进展

1ARB临床应用的进展新疆医科大学心脏中心何秉贤2ARB近年来循证医学的研究一、降压：有LIFE、CARLOS、MAPAVEL、VALUE、JIAKEIHEART、ONTARGET／TRANSCEND研究等均得出阳性结果，有良好的降压作用，尤其加用小剂量双克降压效果更佳。二、治疗急性心肌梗死：有OPTIMAL、VALIANT研究，能改善预后，与ACEI相比，疗效并不差。三、对糖尿病的治疗：有RENAAL、IRMA-Ⅱ、IDNT、DETAIL、CALM等均显示对肾脏有保护作用，减少蛋白尿。四、治疗心衰：有ELITE-Ⅱ、Val-HeFT等研究，可减少猝死，改善心功。五、对外周血管病的治疗：有LAARS研究，显示氯沙坦对周围动脉有保护作用，减轻颈动脉中层内膜的厚度。六、治疗房颤：有LIFE等研究，可减少房颤的发生，有利维持窦性。七、其它：用于冠脉支架后，糖尿病眼底病，高尿酸血症等，均有良好作用3肾素-血管紧张素系统的流程和作用4一、降血压高血压－－脑卒中最重要的危险因素505101520253035110110-120-130-140-150-160-170-=1800102030405060人数%冠心病缺血型卒中出血型卒中按SBP分层，多因素调整冠心病，缺血型和出血型脑卒中发病的相对危险(RR)%SBPmmHgMUCA前瞻性研究6RAS抑制剂ARB,ACEI,BB减容剂利尿剂,CCBRAS抑制剂对65%高血压患者有效LaraghJH,etal.AmJHypertens2003May;16(5):407-15两大类降压药物7如何降压至关重要LIFE研究:基于氯沙坦的治疗对于中风的一级预防1.强效降血压•有效并且与其它降压药的疗效相仿•明显的血压下降=-30/16mmHg2.降低中风危险性优于阿替洛尔•在一级预防中，唯一一个与活性对照药相比降低中风危险性的药物3.耐受性由于阿替洛尔•因不良事件退出研究的患者较少8如何使血压控制达标常需2种或以上不同降压机制药物联合联合治疗时，噻嗪类利尿剂能明显改善血压达标率不同降压药和联合治疗方案对长期血压控制存在差异固定剂量联合制剂提高长期治疗依从性和持续性，利于血压达标9•为达到目标血压，绝大部分患者需要服用二种或以上的降压药物•“20/10法则”:若血压比目标水平20/10mmHg以上，(即160/100mmHg)，初始治疗即应启用两种药物的联合治疗，其中一类药物为噻嗪类利尿剂TheSeventhReportoftheJointNationalCommitteeonPrevention,Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodPressure(JNC7)•更加关注收缩压最新的高血压指南JNC7(2003)高血压治疗的趋势10联合用药的意义单药治疗只能控制30-40%病人血压达标，联合治疗可达到80%以上单药治疗只干预一种升压机理，联合治疗干预多种机理减少或抵销不良反应不同峰效应时间的药物联合有可能延长降压作用时间11利尿剂（DHCT）ARB(氯沙坦)控制容量抑制血管收缩(外周阻力)强效控制血压海捷亚独特固定复方制剂12海捷亚－配方合理•理论上：–容量降压和阻断RAAS降压–减少低血钾副作用–减少尿酸副作用•临床上：–降压效果快而强，尤以降SBP好–保护靶器官，预防HF与中风–耐受性与顺从性好–用药简化•经济上：加用利尿剂是疗效与经济最佳组合，降压好而费用少13中国高血压指南（2005年）•固定复方制剂，采用固定配比复方，其优点是方便，利于提高顺从性。•近来多类新型降压药问世，新复方制剂涌现（海捷亚）。既有不同作用机制药物对降压协同作用，也使不良反应最小化。1415MatersonBJetal.JHumanHypertens1996;12:1130利尿剂联合用药提高有效率020406080100联用利尿剂020406080100联用利尿剂未联用利尿剂020406080100P0.01血压控制比例收缩压舒张压血压控制比例P=0.0778%60%64%50%未联用利尿剂16氯沙坦DHCT尿酸:防止血钾尿酸:血钾:海捷亚氯沙坦平衡低剂量利尿剂对代谢影响17观察12,550例患者6年显示：小剂量噻嗪类利尿剂治疗高血压并不增加新发糖尿病•T.WGressetalNEngJMed2000;342:905-12低剂量利尿剂的作用和安全性*p0.05相对危险性00.20.40.60.811.21.4未用药ACEICCBB-阻滞剂噻嗪类利尿剂18•AdaptedfromMacKayJHetalArchInternMed156:278-285,1996，•B;asGEetalAmerican.JH2003vol16No.5116A-13.2-15.3-16-12-8-40谷值峰值12周时，坐位DBP的平均改变值(mmHg)n=114海捷亚-高效平稳的血压控制，24小时降压平滑指数高达1.280例高血压患者，2周安慰剂洗脱，4周治疗，ABPM监测1.201海捷亚联合用药-更强效降压作用T/P=85%平滑指数1.219噻嗪类利尿剂作用机理•缩容机制：在襻升支和远曲小管抑制钠氯离子和水重吸收•外周阻力下降机制：钠排泄,造成钠负平衡，VSMC内钠离子，VSM松弛•促使膜钾通道开放•AT1受体下调与ACEI，ARB联用更好•抗氧化作用20固定复方制剂的优势能以一种药应对各种病理生理异常•通过不同降压药物间合理配用–有效提高降压效果和速度–减少药物的不良反应•提高患者服药的顺应性•优化药物治疗的花费JoelMetalAMJ2001,14,286-29221海捷亚(氯沙坦50mg/氢氯噻嗪12.5mg)–起效(CritchleyetalCurrTherResClinExp57:3921996)相对于基线的改变(mmHg)-25-20-15-10-500123456789101112周数舒张压收缩压22联合用药-更强效降压作用•使用海捷亚第一周即可降低SBP16mmHgAdaptedfromJulianCritchleyA.J.H.etal.,CurrentTherapeuticResearch57:392-407,1996-25-20-15-10-500123456789101112周舒张压收缩压血压下降(毫米汞柱)23MacKayetal.ArchIntMed1996;156:278基线3周6周9周12周收缩压降低(mmHg)0-5-10-15-20安慰剂氢氯噻嗪12.5mg氯沙坦50mg海捷亚AIIA和利尿剂的联合更强效降压作用24MacKayetal.ArchIntMed1996;156:278ArchInternMed1996;156:278基线3周6周9周12周舒张压降低(mmHg)0-5-10-15-20安慰剂氢氯噻嗪12.5mg氯沙坦50mg海捷亚AIIA和利尿剂的联合更强效降压作用25171.9148.9144.7143.8171.2151.3146.2143.8140145150155160165170175061218氯沙坦+HCTZ(N=426)氨氯地平+HCTZ(N=419)******基线治疗周VolpeetalVol.25,No.5,2003,Page(s)1469-1489*P0.001vs.基线坐位收缩压(mmHg)氯沙坦50mg氯沙坦50mg＋氢氯噻嗪12.5mg（海捷亚）氯沙坦100mg＋氢氯噻嗪25mg氨氯地平5mg氨氯地平10mg(2片）氨氯地平10mg＋氢氯噻嗪25mg联合用药强效降压：氯沙坦＋HCTZ与氨氯地平对比26MatthewMR,etal.ClinTher1996;18(3):411-428氯沙坦50mg氯沙坦50mg＋氢氯噻嗪12.5mg（海捷亚）氯沙坦50mg＋氢氯噻嗪25mg硝苯地平控释30mg硝苯地平控释60mg(2片）硝苯地平控释90mg（3片）0-11.7-14.2-14-15-14.5-9.6-18-15-12-9-6-3004812收缩压自基线的变化(mmHg)治疗周联合用药强效降压：氯沙坦＋HCTZ与硝苯地平控释片对比氯沙坦+HCTZ(n=110)硝苯地平控释片(n=113)27低剂量利尿剂的作用和安全性DHCT剂量血钾下降低血钾（3.5mmol/L发生率）50-100mg/d0.1-1.4mmol/L20%25mg/d0.2-0.7mmol/L12.5mg/d0.3mmol/L5%FranseLVJHypertens,2000,18:1149不良反应是剂量依赖性的抗高血压和用于利尿治疗的剂量不同，12.5mg/天HCTZ即可使50%高血压患者血压下降28糖尿病:严格的血糖与严格的血压控制和UKPDS结果的关系中风任何糖尿病终点糖尿病死亡微血管合并症-50-40-30-20-100%相对危险度的下降严格的血糖控制(Goal6.0mmol/lor108mg/dL)严格的血压控制(Average144/82mmHg)32%37%10%32%12%24%5%44%BakrisGL,etal.AmJKidneyDis.2000;36(3):646-661.Reprintedbypermission,HarcourtInc.*****P0.05与严格的血糖控制相比–LVH(LIFE)降低ECHO–LVMI(LIFE)降低新发AF(LIFE)降低颈动脉厚度(LIFE)降低阻力动脉肥厚改善内皮功能AdaptedfromDahlöfBetalLancet2002;359:995–1003;DevereuxRBetalCirculation.2004;110(11):1456–1414;WachtellKetalCirculation2005(inpress);SchiffrinELetalCirculation2000;101:1653–1659;KrämerCetalCircRes2002;90:770–776;HøieggenAetalKidneyInt2004;65:1–9.其他因素血小板聚集抑制剂TXA2引起的血小板聚集降低血清尿酸的升高(LIFE)30LIFE:降压效果相似AdaptedfromDahlöfBetalLancet2002;359:995–1003.收缩压舒张压平均动脉压mmHg180160140120100408060时间(月)423624301218604854阿替洛尔(n=4588)氯沙坦(n=4805)31LIFE:氯沙坦降低致死性/非致死性脑卒中优于阿替洛尔AdaptedfromDahlöfBetalLancet2002;359:995–1003.氯沙坦(n=4805)阿替洛尔(n=4588)校正相对危险降低24.9%(p=0.001)未校正相对危险降低25.8%(p=0.0006)研究天数发生率01803605407209001080126014401620180019800.000.010.020.030.040.050.060.070.0832脑卒中危险因素干预建议（1）因素目标建议高血压SBP140mmHg改善生活方式，选择合适DBP90mmHg的药物抗高血压治疗吸烟戒烟提出忠告糖尿病控制血糖、血压饮食控制房颤积极抗栓治疗阿司匹林50～300mg/d华法令（目标INR2～3）33脑卒中危险因素干预建议（2）因素目标建议血脂异常：TC220mg/dl教育改善饮食结构TG150mg/dl药物必要时调脂药治疗HDL35mg/dl缺乏体力活动适度活动每天30分钟体力活动营养摄入不合理健康食谱多吃菜果、豆、奶、鱼、限盐饮酒适量少饮或不饮药物滥用禁止全面评估34二、治房颤房颤是21世纪心血管临床的重要难题35氯沙坦靶器官保护作用和降压的机制机制1:“降压”－降低血压机制2:阻断肾素－血管紧张素II1