儿童出凝血的特点与实验诊断进展-吴润晖

儿童出凝血的特点与实验诊断进展首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心吴润晖2015.09.16儿童期出凝血生理特点儿童期出凝血病理特点特殊性疾病谱与表现特殊治疗与监测儿童期出凝血生理特点儿童期出凝血病理特点特殊性疾病谱与表现特殊治疗与监测筛查检查:PT,APTT,TT不成熟→成熟利:适应性弊:特殊触发因素、患病风险维生素K依赖因子（II,VII,X）,因子I、VReverdiau-Moalic,Blood,1996,88,900-906优点：减少血栓缺点：增加VKD出血血友病相关因子:VIII/IXReverdiau-Moalic,Blood,1996需要根据年龄对血友病进行判断接触因子:HMWK,PK,XIIReverdiau-Moalic,Blood,1996造成APTT试验延长凝血因子出生时(%)达成人水平的年龄II,VII,IX,X30-506月(IX更晚)PK,KHPM,XII,XI30-506月V,VIII,XIII,fibrinogèneNou↑N(v.foetal)抑制因子ATIII30-503月PC353年或更晚PS30(无C4b-BP)3月α2-MG↑16年纤溶因子plasminogène50(v.foetal)6月t-PA↑↑↓PAI-1↑↑↑PAI-2+-α2-AP80新生儿和婴幼儿期存在：高凝+低纤溶状态整个儿童期:凝血酶的产生↓FV:CFVIII:C出生时正常或↑vWF多聚物↑、vWF胶原结合力↑持续2～6月利：减少出血弊：增加DIC风险Reverdiau-Moalic,Blood,1996主要抑凝因子:PC,PS,AT凝血因子出生时(%)达成人水平的年龄II,VII,IX,X30-506月(IX更晚)PK,KHPM,XII,XI30-506月V,VIII,XIII,fibrinogèneNou↑N(v.foetal)抑制因子ATIII30-503月PC353年或更晚PS30(无C4b-BP)3月α2-MG↑16年纤溶因子plasminogène50(v.foetal)6月t-PA↑↑↓PAI-1↑↑↑PAI-2+-α2-AP80新生儿和婴幼儿期存在：高凝+低纤溶状态整个儿童期:凝血酶的产生↓Α-MG出生时↑持续整个儿童期意义：平衡了其他抑凝因子的减少↓TEs风险↓杂合性先天性抑凝因子缺乏TEs纤溶系统促进：纤溶酶原↓50%→6月恢复tPA：生后1周内↑→迅速↓正常50%→儿童期抑制α2抗纤溶酶↓80%→6月恢复PAI-1：生后1周内↑→超过正常50%→儿童期t-PA：PAI-1↓0.37（成人1.36）儿童期：纤溶抑制状态凝血因子出生时(%)达成人水平的年龄II,VII,IX,X30-506月(IX更晚)PK,KHPM,XII,XI30-506月V,VIII,XIII,fibrinogèneNou↑N(v.foetal)抑制因子ATIII30-503月PC353年或更晚PS30(无C4b-BP)3月α2-MG↑16年纤溶因子plasminogène50(v.foetal)6月t-PA↑↑↓PAI-1↑↑↑PAI-2+-α2-AP80Plasminogent-PAAT,HCIIPC,PSTFPIα2MPLASMINGenerationInhibitionTHROMBINGenerationInhibitiondelayedXIIIFIBRINα2APNα2MPAI-1PAI-2presentIX,X,VII,IIContactF.V,fibrinogenNVIIIAndrew,1987,1988,1995Fetalvariants凝血促凝因子:6月龄后成熟抑凝因子:6月龄后成熟，PC/αMG例外儿童期凝血酶生成(20%)纤溶酶双低：低凝、低纤溶血栓危险减少、一旦形成不易溶解纤溶纤溶酶原:6月龄后成熟t-PA,PAI-1整个儿童期持续儿童期出凝血生理特点儿童期出凝血病理特点特殊性疾病谱与表现特殊治疗与监测先天性切断脐带时出血-无纤维蛋白原血症-缺乏F.XIII,F.X头颅出血(新生儿)缺乏F.VII有诱因后出血-血友病甲和乙-假性血友病首先考虑症状、发病率获得性-血小板减少-低vitaminK血症-DIC-肝功不全FactorsPrevalenceChromosomePeyvandietal,RevClinExpHematol,2001,5.4,369-88Rodeghiero,Haemophilia,2002,8,292-300先天性出血性疾病发病率vWF1/10012*sporadic:1/100.000FVIII*FIX*1/5000males1/30000malesXXFVII1/500.00013FXI,FX,FVFibrinogenFV+FVIII1/1.000.0004,13,141FIIFXIII1/2.000.000116(A),1(B)•vWD-total-caseswithhemorrhagicrisktype1type2type38600≈8660-6917-262,6-4,3儿科手术数量/年*:860.000•FVII•FXI,FX,FV•Fibrinogen•FV+FVIII•FII,FXIII1,70,90,43•FVIII•FIX8617,2*Auroyetal,AnnFrAnesthRéanim,1998,17,1311-6先天性凝血因子缺乏外科出血预计发病率Totalcaseswithhemorrhagicrisk:≈192=2/10000缺乏程度与出血相关性相关是否变化无出血缺乏的因子VIII,IX,II,XXI,V,VII,I,XIIIvWFXII因子缺乏与手术出血因子vWFVIIIandIXXIXIII(afibrinogenemia)VIIXIIIVIIandX复杂缺陷术中出血++++++/--++++++++and+++术后出血+++++++++++-++++++/-++++依缺乏因子而定自发性出血不相称性同引起原因比较迟发性在创伤或外科手术后（结痂出血）反复性在同一部位严重性某些外科手术,甚至是小手术(口腔,五官科)先天性疾病的临床推断儿童血栓异质性大+++儿童静脉血栓的发生率Population/StudyCasesper100,000成人：25-30岁25–30成人：70–79岁300–500儿童：CanadianRegistry0.7儿童：BPSURegistry0.6两个高发人群Adaptedfrom:Andrew,Monagle,Brooker,Eds.“ThromboembolicComplicationsduringInfancyandChildhood”:©2000BCDecker.05101520253035400246810121416BPSU051015202530354005101520253035404550Age(Y)Cases/10,000generalpopulation婴幼儿青少年儿科期血栓的危险因素导管+++获得性因素脱水乏氧、红细胞增多症母亲糖尿病，胎儿宫内生长发育迟缓先天性心脏病癌症，肿瘤肾病综合症狼疮，镰状红细胞贫血并发症。。Schmidt1995,Nowak-Göttl2001,Andrew2001遗传性因素先天性易栓症FVLeiden,FVR2FII20210AMTHFR677TPAI4GProtC,Sdef.ATdef.。。。血栓–危险因素0102030405060O1233RiskFactorsBPSUCVL48%Sepsis32%Immobility28%Malignancy26%Surgery21%TPN12%RenalDisease11%FHx10%Age/IllnessThrombosisthresholdThrombosisRiskInheritedThrombophiliai.e.FVLeiden先天性和获得性危险因素相互作用SlidecourtesyS.Cataland&E.Varga.提示1：纯合性PC/PS缺乏新生儿期典型表现：爆发性紫癜提示2：杂合性在青春期前表现不明显-VTE的发生常提示可能有先天性易栓症存在-儿童期VTE中先天性易栓症发生率为10%到60%提示3：无论是否存在获得性VTE危险因素，先天性易拴症的筛查都有价值发生血栓患儿应进行的实验室易栓症检查爆发性紫癜或非脓毒症性DIC发病时立即推荐蛋白C、蛋白S、抗凝血酶蛋白S、蛋白C的缺乏或抗凝血酶替代治疗新生儿/儿童/青少年无诱因静脉血栓儿童/青少年（非导管相关性）反复静脉血栓随访中推荐易栓症检查可能帮助确定复发风险。确诊杂合子或复合缺陷可能进行家族成员筛查（若为阳性）儿童/青少年（非导管相关性）突发静脉血栓随访中建议与病人/家属探讨易栓症检查没有足够证据支持或反对新生儿/儿童/青少年（非导管相关性）突发，非突发的或复发的非脑血管动脉血栓随访中不建议对治疗方案无影响儿童血栓发生部位SiteCanadaBPSUUpperlimbDVT47(34%)48(30%)LowerlimbDVT68(50%)95(59%)PE8(6%)5(3%)DVT/PE14(10%)12(8%)TotalEvents137160儿童血栓患者实验室诊断易栓症的发病率和影响发病率首次静脉血栓OR(95%CI)复发静脉血栓OR(95%CI)首次静脉窦血栓OR(95%CI)首次缺血性脑卒中OR(95%CI)PC缺乏～1:5007.7(4.4-13.4)2.4(1.2-4.4)6.3(1.6-25.4)11.0(1.7-4.1)PS缺乏～1:5,0005.8(3.0-11)3.1(1.5-6.5)5.3(1.5-18.2)1.5(0.3-6.9)AT缺乏～1:50,0009.4(3.3-26.7)3.0(1.4-6.3)18.4(3.3-104.3)3.3(0.7-15.5)ⅤLeidenG1691A～1:203.8(3-4.8)0.6(0.4-1.2)2.7(1.7-4.3)3.7(2.8-4.9)凝血酶G20210A～1:502.6(1.6-4.4)1.9(1.0-3.5)2.0(0.9-4.1)2.6(1.7-4.1)脂蛋白NA4.5(3.3-6.2)0.8(0.5-1.4)NA6.5(4.5-9.6)≥2种基因特征NA9.5(4.9-18.4)4.5(2.9-6.9)6.1(0.9-43.1)18.8(6.5-54.1)LAC/APLA多变4.9(2.2-10.9)NANA7.0(3.7-13.1)面临危险需要进行筛查DICScreen:CBC,PT,aPTT,ThrombinTime,Fibrinogen,D-dimerProteinCActivityProteinSActivityAntithrombinIIIActivityLupusAnticoagulantAnticardiolipinantibodyProthrombingenemutationFactorVleiden静脉血栓预后再发性VTEs随访2.86年：8%所有年龄的儿童都有再发风险可形成新PE，发病率随年龄增加血栓后静脉炎综合征儿童溶栓低下→加拿大随诊2.86年10-12%随年龄↑（成人2%）儿童时间？更早5-10年（成人数十年后）上肢DVT多→PPS表现较延迟死亡加拿大：16%，DVT-R-PE有关：2.2%，均为CVL-R-DVT死因为PE或广泛DVT进入心脏要求可接受不可接受试管SiliconglassPlasticorlowvolumeNotgoodsiliconglass抗凝剂Trisodic-citrate:0.109morCTADTrisodiccitrateto0.129mAlltheothers充盈度100%90%90%Hematocrite0.3-0.55Correctif0.3or0.55采血针0.7-1mm0.7i