9072015年11月第35卷第11期中国实用内科杂志中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗专家指南(2015版)中国临床肿瘤学会肿瘤与血栓专家共识委员会DOI:10.7504/nk2015100201中图分类号:R730文献标识码:A关键词:静脉血栓栓塞症;肺血栓栓塞症;深静脉血栓形成Guidelinesonpreventionandtreatmentoftumor-associatedvenousthromboembolisminChina(Version2015). ExpertConsensusCommitteeonTumorandThromboembolismfromChineseSocietyofClinicalOncologyKeywords:venousthromboembolism;pulmonarythromboembolism;deepvenousthrombosis指南与共识通信作者:马军,电子信箱:zhouyi126@sina.com1 前言血栓栓塞性疾病主要包括以下几个方面:(1)动脉血栓栓塞性疾病,包括急性冠脉综合征、心房颤动、动脉缺血发作、卒中等;(2)静脉血栓栓塞性疾病:静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism,VTE),包括深静脉血栓(deepvenousthrombosis,DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonarythromboembolism,PTE)等[1-5]。VTE是肿瘤的重要并发症之一,发生率为4%~20%,也是导致肿瘤患者死亡的原因之一。肿瘤患者发生VTE[包括DVT和肺栓塞(PE)]的风险比非肿瘤患者高数倍。住院和接受积极治疗的肿瘤患者是VTE发生的高危人群。国外循证医学研究发现,肿瘤患者伴血栓形成风险升高4.1倍,而化疗则升高6.5倍。在所有VTE患者中,肿瘤患者占20%,其中接受化疗的患者约占所有VTE患者的13%[6-10]。尽管风险如此之高,2010年国内在中国临床肿瘤学会(CSCO)及哈尔滨血液病肿瘤研究所制定了《中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗专家共识》。经过4年多的临床实践其已引起肿瘤相关医护研人员的重视,成为肿瘤并发VTE的指导性文献。但由于条件限制,还有少部分三级甲等院肿瘤科及三级甲等肿瘤专科医院没有完全推广。一方面是肿瘤患者的VTE防治涉及多学科,循证医学资料多而庞杂,缺少系统归纳;二是尽管VTE预防的概念已经被普遍接受,但国内尚缺乏针对肿瘤患者的VTE防治的循证医学资料,因而限制了肿瘤患者的VTE防治工作。为此,2014年8月国内临床肿瘤及血液学和止血血栓专家对肿瘤患者VTE的发生率、危险因素、预防方法与治疗原则进行了更新,形成2015年中国共识指南,供临床肿瘤医师参考。2 凝血及抗凝血机制血液凝固是无活性的凝血因子(酶原)被有序地、逐级放大地激活,转变为有蛋白降解活性的凝血因子的系列性酶反应过程。凝血的最终产物是血浆中的纤维蛋白原(FIB)转变为纤维蛋白[11-13]。2.1 凝血活酶生成 凝血活酶的生成一般分为外源性凝血途径和内源性凝血途径,2条凝血途径的主要区别在于启动方式及参加的凝血因子不同。2.1.1 外源性凝血途径 血管损伤时,其内皮细胞表达组织因子(TF)并释入血流。TF与Ⅶ因子或Ⅶa因子在钙离子(Ca2+)存在的条件下,形成TF-Ⅶ因子或TF-Ⅶa因子复合物,这2种复合物均可激活Ⅹ因子,后者的激活作用远远大于前者,近年发现它们还存在激活Ⅸ因子的作用。2.1.2 内源性凝血途径 内源性凝血途径一般从Ⅻ因子的激活开始,血管内膜下组织特别是带负电荷的胶原纤维,与Ⅻ因子接触,可使Ⅻ因子激活成Ⅻa,Ⅻa可激活前激肽释放酶使之成为激肽释放酶;后者反过来又能激活Ⅻ因子,这是一种正反馈,可使Ⅻa因子大量生成。Ⅻa又激活Ⅺ因子成为908ChineseJournalofPracticalInternalMedicineNovember2015Vol.35No.11Ⅺa。由Ⅻ因子激活到Ⅺa形成为止的步骤,称为表面激活。表面激活所形成的Ⅺa再激活Ⅸ因子生成Ⅸa,这一步需要有Ca2+(即Ⅳ因子)存在。Ⅸa再与Ⅷ因子和血小板3因子(PF3)及Ca2+组成Ⅷ因子复合物,即可激活Ⅹ因子生成Ⅹa。上述2种途径激活Ⅹ因子后,凝血过程即进入共同途径。在Ca2+存在的条件下,Ⅹa因子、Ⅴ因子与PF3形成复合物,此即凝血活酶。近几年,随着该领域内研究的不断深入,人们对凝血过程的认识又有了进一步的补充和发展,更加强调外源性凝血途径在病理生理过程中的作用和地位,凝血共同途径前移,并认为2条凝血途径并不是完全独立而是相互密切联系的,在机体的整个凝血过程中可能发挥不同的作用[14-15]。2.2 凝血酶(Ⅱa因子)生成 血浆中无活性的凝血酶原在凝血活酶的作用下,转变为蛋白分解活性极强的凝血酶。凝血酶是凝血连锁反应中的关键酶,它将裂解FIB,产生纤维蛋白。2.3 纤维蛋白生成 在凝血酶作用下,FIB依次裂解,释放出肽A、肽B,形成纤维蛋白单体,单体自动聚合,形成不稳定性纤维蛋白,再经ⅩⅢa因子的作用,形成稳定性交联纤维蛋白。凝血过程见图1。2.4 凝血机制检验的临床意义2.4.1 凝血酶原时间(prothrombintime,PT) PT是检查外源性凝血因子(Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ)的一种过筛试验。正常参考值为12~16s。在一般口服抗凝剂的过程中,以简单维持患者PT在正常对照的1~2倍最为适宜。2.4.2 国际标准化比值(internationalnormalizedratio,INR) INR是患者PT与正常对照PT之比(即PT比值,PTR)的ISI次方(ISI:国际敏感度指数,试剂出厂时由厂家标定),即INR=PTRISI。考虑到同一份检测标本在不同的实验室,用不同的ISI试剂检测,其PT值结果可差异很大,但如检测的结果以INR值表示则数值相同,从而使检测结果具有可比性。目前国际上强调用INR来监测口服抗凝剂的用量,世界卫生组织(WHO)规定应用口服抗凝剂来预防静脉血栓形成时,INR的允许范围如下:(1)非髋部外科手术前,1.5~2.5;(2)髋部外科手术前,2.0~3.0;(3)DVT,2.0~3.0;(4)治疗PE,2.0~4.0;(5)预防动脉血栓形成,3.0~4.0;(6)人工瓣膜手术,3.0~4.0[16-18]。2.4.3 活化部分凝血活酶时间(activatedpartialthromboplatintime,APTT) APTT是检查内源性凝血因子(Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ)的一种过筛试验。正常参考值为24~36s。由于APTT的高敏感度和肝素的作用途径主要是内源性凝血途径,所以APTT成为监测普通肝素(UFH)的首选指标。2.4.4 FIB 即凝血因子Ⅰ,是凝血过程中的主要蛋白质,正常参考值为2~4g/L。FIB增高除了生理情况下的应激反应和妊娠晚期外,主要出现在急性感染、烧伤、动脉粥样硬化、急性心肌梗死、自身免疫性疾病、多发性骨髓瘤、糖尿病、妊高症及急性肾炎、尿毒症等;FIB减少主要见于弥散性血管内凝血(DIC)、原发性纤溶亢进、重症肝炎、肝硬化和溶栓治疗时。2.4.5 D-二聚体(D-Dimer) 当机体发生凝血时,ᛝክЮᄔ૮͝ĒĒBđđBďďBጷጺ૮͝ጷጺځߔḻčBčĐĐBጷጺ૮͝Юᄔ૮͝ጷጺځߔḻčBďďBĐĐBċBċѕᛝᦸԓѕᛝᦸጛ፤ᙫᄆԓጛ፤ᙫᄆѕᛝᦸԓѕᛝᦸጛ፤ᙫᄆԓጛ፤ᙫᄆĐĐĉĐĉĉBĐĉBĎċᛝ࠴ځߔčĎĎBa.传统瀑布式凝血反应模式简图b.新凝血反应模式简图图1 凝血模式简图9092015年11月第35卷第11期中国实用内科杂志凝血酶作用于FIB,使其转变为交联纤维蛋白,同时,纤溶系统被激活,降解交联纤维蛋白形成各种纤维蛋白降解产物(FDP)碎片。由于γ链的交联,便产生了由γ链相连的2个D片段,即D-Dimer。D-Dimer测定是诊断活动性纤溶较好的指标,对血栓形成性疾病有重要的诊断价值。血浆D-Dimer水平正常可以排除DVT或PE的存在,在急诊科具有很高的阴性预测价值。但住院后,多数患者已经显示D-Dimer浓度升高。同时高龄、近期手术、感染、癌症和妊娠都可使血浆D-Dimer的水平升高,限制了阳性结果的意义。2.6 抗凝血因子 对血液凝固系统的调节,使其改变凝血性质,减少纤维蛋白的形成,降低各种凝血因子的活化水平就是抗血液凝固的作用。与此相关的生理性物质组成了抗血液凝固系统。(1)抗凝血酶(antithrombin,AT)是最重要的生理性抗凝物质,是凝血酶的主要抑制物,可以中和凝血途径的丝氨酸蛋白酶,如凝血酶FⅩa、FⅨa、FⅪa、FⅫa等。肝素和有关的糖胺聚糖可使这种抑制作用增强。肝素是惟一能与AT结合的糖类。(2)蛋白C(proteinC,PC)系统由PC、蛋白S、凝血酶调节蛋白和PC抑制物等组成。PC在肝脏合成,是依赖维生素K的糖蛋白,与FⅨ、FⅩ及凝血酶原等有很高的同源性。蛋白S也是肝细胞合成并依赖维生素K的蛋白质,内皮细胞表面和血小板α颗粒中也有蛋白S。(3)TF途径抑制物(tissuefactorpathwayinhibitor,TFPI)是一种单链糖蛋白,内皮细胞是其主要合成场所。TFPI是一种Kunitz型蛋白酶抑制剂,可以抑制FⅩa和FⅦa-TF复合物。(4)抗凝血机制检验的的临床意义。①血浆AT活性及抗原的检测。AT活性或抗原测定是临床上评估高凝状态良好的指标,尤其是AT活性减低。在DIC诊断存在疑难时,AT水平下降具有诊断价值,而急性白血病时,AT水平下降是DIC发生的危险信号。AT水平增高见于血友病、白血病、再生障碍性贫血等的急性出血期以及口服抗凝药的治疗中。在抗凝治疗中,如怀疑肝素治疗抵抗,可用AT检测来确定。AT替代治疗时,也应首选AT来监测。AT活性的参考值是103.2%~113.8%。②血浆PC活性及抗原检测。PC检测是易栓症诊断必备指标之一,并可作为寻找静脉或动脉血栓的病因、诊断高凝状态的存在、肝病变和维生素K缺乏对凝血和抗凝蛋白的影响以及先天性PC缺陷症分类的重要依据。PC活性的参考值为87.06%~113.42%[19-25]。3 肿瘤与VTEVTE是包括DVT和PTE在内的一组血栓栓塞性疾病。DVT好发于下肢深静脉,发生于腘静脉以上部位的近端DVT是PE栓子的重要来源。PTE指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致疾病,以肺循环和呼吸功能障碍为其主要临床和病理生理特征。3.1 肿瘤相关VTE的高危因素 恶性肿瘤本身即为VTE的重要高危因素。恶性肿瘤细胞及其产物与宿主细胞相互作用产生高凝状态,引起机体防御血栓形成的功能减低。恶性肿瘤患者多有凝血机制异常,表现为FDP增高、血小板增多、血小板聚集功能亢进、纤维蛋白溶解低下和高FIB血症等。肿瘤患者发生VTE的风险较非肿瘤患者至少增加4~6倍,并导致其存活率显著下降。国内一项单中心VTE患者临床资料分析显示,9年内201例VTE患者中有57例(28.4%)基础疾病为肿瘤。若无有效的预防措施,因肿瘤而行外科手术的患者中,DVT和近端DVT的发生率分别高达40%~80%和10%~20%。而肿瘤大手术患者中PE的发生率为4%~10%,致命性PE的发生率为1%~5%。根据尸检资料,各系统肿瘤患者PE发生率如下:胰腺癌35%,肺癌20%,泌尿系统癌19%,结肠癌15%,胃癌16%,乳腺癌15%。北京协和医院2002—2008年43967例实体恶性肿瘤住院患者中有120例(0.27%)发生PE,尤其胰腺癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌的PE发生率较高。同时,恶性肿瘤患者如应用化疗可引起血管内皮细胞的毒性反应及损伤,某些化疗药物如环磷酰胺、甲氨蝶呤、丝裂霉素等可使PC缺乏,ATⅢ减少;而某些抗血管生成抑制治疗(如贝伐单抗、沙利度胺、来那度胺、恩度)的VTE发病率升高,尽管原因尚未明确。肿瘤压迫血管腔、患者长期卧床等因素也可以促使血栓形成。复旦大学附属中山医院肝癌研