抗生素的合理应用

抗生素的合理应用青岛大学医学院附属医院海阳分院呼吸内科高琳本内容•抗生素概述•抗生素在呼吸系统疾病的应用•特殊人群抗生素的应用抗细菌药物的分类及作用特点•（一）按生物活性分类•1、抗革兰氏阳性球菌抗生素•2、抗革兰氏阴性杆菌抗生素•3、广谱抗生素•4、抗结核分支杆菌抗生素•5、抗厌氧菌抗生素•6、β—内酰胺酶抑制剂等抗细菌药物的分类及作用特点•（二）按化学结构分类•1、β—内酰胺类抗生素：青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、单环内酰胺类和非典型β内酰胺类抗生素等。•2、氨基糖苷类•3、喹诺酮类•4、大环内酯类•5、肽类抗生素。•5、四环素类／林可霉素类•6、磺胺类/硝基呋喃类•7、抗结核分支杆菌类青霉素类的特点•1、繁殖期杀菌剂•2、作用机制：抑制细菌细胞壁的合成，人的细胞无细胞壁，对人类的毒副反应小。•3、易引起变态反应，甚至可发生致死性的过敏性休克；•4、易被β内酰胺酶所水解、灭活。青霉素类的合理应用•1、对静止期细菌几无抑制作用，一般不宜与抑菌剂合用•2、用药前应常规做皮试•3、时间依赖性杀菌剂，其杀菌作用主要取决于血与组织中药物浓度超过MIC的时间，而与药物峰浓度关系不大．该组药物应用原则是缩短用药间隔、减少每次用量、使血药浓度在24h有60％时间超过MIC．青霉素类的分类•青霉素和苄星青霉素•耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林•广谱青霉素：包括氨苄青霉素（氨苄青霉素和羟氨苄青霉素、阿莫西林等）和抗假单胞菌青霉素（羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素或哌拉西林、替卡西林、美洛西林、阿洛西林）青霉素和苄星青霉素1、窄谱：革兰阳性球菌、嗜血杆菌属和致病螺旋体；•2、不耐酸、不耐酶，金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌对其高度耐药；•3、肾小管分泌排泄，丙磺舒、磺胺药、阿司匹林可与该药竞争而延缓其排泄；耐酶青霉素•1、耐酶、耐酸；•2、窄谱；•3、限用于产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌感染；•4、组织渗透性好，能穿过胎盘，氟氯西林能渗入骨组织，但均难以透过血脑屏障。氨苄青霉素类•（1）广谱、不耐酶、对铜绿假单胞菌无效•（2）对肠杆菌属和李斯特菌属的作用优于青霉素，对梭状芽孢杆菌属、棒状杆菌属和脑膜炎球菌的作用与青霉素相似，对多数克雷伯菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌和脆弱类杆菌耐药抗假单胞菌青霉素类•（1）广谱、不耐酶、对铜绿假单胞菌有效，主要用于铜绿假单胞菌等革兰阴性菌所致感染•（2）抗菌活性比较：氧哌嗪青霉素＞呋苄青霉素＞替卡西林＞羧苄青霉素。因为羧苄青霉素为双钠盐，大剂量应用时可能加重心衰或引起低钾血症•（3）替卡西林在脑膜炎病人的脑脊液中的浓度可达血药浓度的30％－50％•（4）氧哌嗪青霉素与氨基糖苷类合用对铜绿假单胞菌和某些肠杆菌科细菌有协同作用头孢菌素类的特点及合理应用•1、头孢菌素类为杀菌剂•2、抑制细菌细胞壁合成•3、按其发明年代的先后和抗菌性能的不同而分为一、二、三、四代•4、头孢菌素对β—内酰胺酶稳定性比青霉素类高，抗菌谱比青霉素类广，作用也比青霉素类强临床常用的头孢菌素类•第一代：头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林、头孢拉定、头孢硫脒。•第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢雷特。•第三代：头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢地嗪、头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢甲肟、头孢磺啶、头孢咪唑。•第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定。第一代头孢菌素的特点•1、对G+菌抗菌作用优于第二代与第三代头孢菌素。•2、抗阴性杆菌作用较弱。•3、对绿脓杆菌与厌氧菌无效。•4、某些一代品种有不同程度的肾毒性。第二代头孢菌素的特点•1、第二代头孢菌素的抗菌谱较第一代有所扩大,抗阴性杆菌活性加强•2、对G+菌稍逊于第一代头孢菌素，而比三代头孢菌素强•3、对厌氧菌有一定作用•5、对绿脓杆菌无效•6、肾毒性比一代头孢菌素低三代头孢菌素特点•1、广谱抗菌谱，有强大抗阴性杆菌作用，明显超过一代与二代头菌素•2、对革兰氏阳性球菌作用不如一代和某些二代头孢菌素•3、对绿脓杆菌与厌氧菌有不同程度抗菌作用•4、体内分布较广，组织通透性较好第四代头孢菌素•1、抗菌谱比第三代头孢菌素更广，对G+菌的杀菌活性明显地强于第三代头孢菌素•2、对β内酰胺酶比第三代头孢菌素更稳定•3、对厌氧菌和耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）的作用仍不理想一～四代头孢抗菌活性比较•头孢分类抗菌活性•对G＋菌对G－菌•第一代＋＋＋＋＋•第二代＋＋＋＋＋•第三代＋＋＋＋•第四代＋＋＋＋＋＋•一～四代头孢酶稳定性的比较•头孢分类对β—内酰胺酶的稳定性•金葡菌G－杆菌•第一代＋＋＋＋•第二代＋＋＋＋•第三代＋＋＋＋•第四代＋＋＋＋＋头孢菌素类的不良反应•1、变态反应：•2、胃肠道反应，VimB族和K族缺乏，凝血功能障碍•3、肝毒性：使ALT、ALP、BIL升高，较轻，停药后多数可恢复正常•4、肾毒性：偶见蛋白尿和BUN、Cr升高；•5、造血系统毒性•6、“醉酒样”反应头孢菌素类药物的注意事项•1、防止过敏反应：与青霉素类药物有交叉过敏现象（10％左右），对头菌素过敏者中90％对青霉素过敏；对青霉素过敏者中5％－10％对头孢菌素过敏。因此，用药前应作皮试，对青霉素过敏者应慎用•2、可能引起二重感染，用药期间出现腹泻，考虑伪膜性肠炎之可能，须及时停药，并给予相应的治疗。•3、注射溶液要现配现用，不能与NaHCO3等碱性液体混装在一个容器内单环类β内酰胺抗生素•氨曲南（君刻单）•抗菌谱狭窄，仅对大多数需氧革兰阴性菌有很强的抗菌活性，对于病原菌未明的严重感染，不能排除革兰阳性菌或厌氧菌混合感染时，联合应用，不宜单独用作肺炎的经验疗法•不良反应少而轻微，无出血反应、无神经系统反应，也无肾脏毒性，本品与青霉素和头孢菌素类药物无交叉过敏反应，二重感染发生率明显地低于第二～四代头孢菌素•碳青霉烯类•亚胺培南／西司他丁钠(伊米配能/西司他丁钠，泰能）•抗菌谱极广，抗菌活性极强，对绝大多数酶都稳定•主要适用于医院内获得性重度耐药菌感染，尤其是免疫缺陷患者或需氧菌与厌氧菌混合感染者•与青霉素和头孢菌素之间有一定的交叉过敏反应，对β内酰胺类药物过敏者慎用•老年人、中枢神经系统感染、肾功能不全或伴有其他可诱发癫痫因素的患者慎用.肾功能减退，应调整剂量β内酰胺酶抑制剂•许多致病菌对青霉素类或头孢菌素类耐药，主要是细菌产生的ß-内酰胺酶使上述抗生素水解失活。•目前已有克拉维酸、舒巴坦等酶抑制剂•与氨苄西林、阿莫西林、头孢哌酮、替卡西林等制成合剂，可保护ß-内酰胺类抗生素免受酶的攻击而使原来的耐药菌转呈敏感β内酰胺酶抑制剂，治疗各种由产酶细菌引起的感染•喹诺酮类药物•1、化学合成抗菌药•2、抑制细菌的DNA旋转酶，使DNA不能控制mRNA和蛋白质的合成。属于杀菌剂。•3、分三代•第一代：抗菌谱窄，口服吸收差，副作用多，已少用。•第二代：抗菌谱扩大，对革兰阴性杆菌有效，用于肠道和泌尿道感染的治疗。主要有吡哌酸•第三代：抗菌谱广，体内分布广泛，组织浓度高；消除半减期长；每日仅需给药1～2次，使用方便，尤其对革兰阴性杆菌抗菌活性强，对结核杆菌具有一定抗菌作用，可作为二线抗结核药物。•第三代•抗菌谱增大，对革兰阴性菌作用增强，对革兰阳性菌也有抗菌作用。•包括诺氟沙星(氟哌酸)、环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、培氟沙星、司帕沙星、妥舒沙星等。•临床上可用于各种感染的治疗。喹诺酮类药物•不宜用于孕妇、哺乳期妇女、儿童（18岁以下）•不宜应用于既往有中枢神经系统疾病患者，尤其是有癫痫史的患者•避免与茶碱类、咖啡因和口服抗凝药(法华令)等药物同时应用•不宜与阿的平和H2受体阻滞剂合用•不宜与制酸剂同时应用，不宜与含镁和铝盐的抗酸剂和非皮质激素类抗炎剂合用喹诺酮类的不良反应•胃肠道反应•中枢神经反应：头痛、兴奋、抽搐、诱发癫痫•变态反应•光敏反应：用药期间应避免皮肤直接暴露在阳光下照射。•影响软骨发育•一过性WBC减少，ALT、BUN、Cr升高等。大环内酯类抗生素•1、作用机理：作用于细菌细胞核糖体50S亚单位，阻碍细菌蛋白质的合成•2、快效抑菌剂，抗菌谱窄，但比青霉素略广，主要为G+菌，对G-菌作用较差，易形成耐药性•3、治疗支原体和衣原体感染，是治疗军团菌感染的首选药物•4、不良反应：(1)肝毒性主要表现为胆汁淤积、肝酶升高等，一般停药后可恢复。(2)局部刺激不宜肌内注射，静脉滴注可引起静脉炎，故滴注液宜稀(0．1％)，滴入速度不宜过快。(3)胃肠道反应（4）可抑制茶碱的代谢。联合应用，可致茶碱中毒，甚至死亡氨基糖苷类抗生素•抗菌机理：主要为通过阻止mRNA与核糖体的结合，阻断敏感菌蛋白质的合成•抗菌谱主要G-菌，对多数需氧G-杆菌和少数耐药的金葡菌有较强的抗菌活性，部分品种对结核分枝杆菌及其它枝杆菌属也有较好的抗菌活性•剂量或浓度依赖型抗感染药物，杀菌作用与药物的峰浓度有关，具有首次接触效应和抗生素的后效应，可每日给药1次氨基糖苷类抗生素•变态反应发生率较低：用药前不必常规作皮试（链霉素除外）•与β内酰胺类抗生素联合应用常常获得协同作用：青霉素和头孢菌素类作用于细菌细胞壁，使氨基糖苷类易于进入细菌体内，与核糖体结合而发挥其抗菌作用•耳、肾毒性较大，对神经肌肉有阻滞作用，能通过血脑屏障，易透过胎盘，不宜用于老年人、婴幼儿和孕妇氨基糖苷类抗生素•与强利尿药(如呋塞米等)联用可加强耳毒性。•与其他有耳毒性的药物(如红霉素等)联合应用，耳中毒的可能加强。•与头孢菌素类第1-2代联合应用，可致肾毒性加强。右旋糖酐可加强本类药物的肾毒性。•本类药物与碱性药(如碳酸氢钠、氨茶碱等)联合应用，抗菌效能可增强，但同时毒性也相应增强，必须慎重。•耐药菌株已有明显增多。肽类抗生素的特点及合理应用•糖肽类抗生素被认为是治疗MRSA感染的唯一有肯定疗效的抗感染药物•万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、多属于多肽类抗生素•属于杀菌剂，抗菌谱窄、抗菌作用强，临床疗效确切，但肾毒性明显。因此临床上一般不作为首选药物，只有当敏感菌引起严重感染，特别是对其他药物耐药时才考虑应用细菌感染趋势与抗生素应用•病原体种属增加新病原体：衣原体、军团菌、卡氏肺孢子虫等•条件致病菌，特别是非发酵菌群，已成为下呼吸道的重要病原菌，如铜绿假单孢菌(假单孢菌属)、不动杆菌(不动杆菌属)、粪产碱杆菌(产碱杆菌属)、嗜麦芽窄食单孢菌(黄单孢菌属)；脑膜败血黄色杆菌(黄色杆菌属)细菌感染趋势与抗生素应用•病原体分布的变迁•随着时间的推移，重要致病菌亦在变化，如60年代以G＋球菌为主，70年代以肠杆菌科为主，80年代条件致病菌上升为主要致病菌，进入90年代G＋菌又重新成为主要致病菌，其次还有支原体、衣原体、军团菌、球孢子菌也占致病菌的一定地位。细菌感染趋势与抗生素应用•耐药菌株不断出现•耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)•耐甲氧西林金葡菌(MRSA，ORSA)•耐万古霉素金葡菌（VRSA）•耐万古霉素肠球菌(VRE)细菌感染趋势与抗生素应用•细菌生物被膜(BF)给治疗带来的困难•BF是细菌为适应自然环境而形成的，是一种生存策略和保护机理。它导致难治性感染的机理为：①抗菌药物渗透障碍、被吸附、或被膜中细菌分裂迟缓、对药物不敏感。②逃避机体的免疫作用，激活中性粒细胞能力下降，阻碍吞噬作用。③易反复发作，成为再发根源细菌感染趋势与抗生素应用•超广谱ß内酰胺酶(ESBLs)：ESBLs指质粒介导的能水解甲氧亚氨基ß内酰胺类—噻肟、他啶、氨曲南的ß内酰胺酶，但能被克拉维酸抑制，目前它呈全球性扩散，而且蔓延很快，迅速遍及全球，其危害性很大，因为：①常是院内感染暴发的原因；②在菌株间或菌属间传递，携带ESBLs基因的耐药质粒可长时间存在，可再次暴发感染。细菌感染趋势与抗生素应用•细菌L型•L型是因细菌变异而产生的细胞壁缺陷型。往往常规培养不能生长而造成漏诊。不仅在人体内恢复为具有致病力的母菌，其本身目前也认为具有一定的致病性。细胞L型对抗生素的敏感性与母菌不同，且可逃脱机体免疫力的攻击。缺壁菌的细胞膜可增厚，是一种值得注意的耐药类型，成为难治与慢性化