化疗引起的白细胞减少症的处理

生白合剂临床应用化疗引起的白细胞减少症的处理化疗最常见、最严重的副反应——骨髓抑制化疗导致的中性粒细胞减少的分级Severe/life-MildModerateSeverethreatening1.51.00.5LLN**ANC*Grade1Grade2Grade3Grade4x109/L*中性粒细胞绝对计数(Absoluteneutrophilcount)**正常低限值(Lowerlimitofnormal)CommonToxicityCriteriaforAdverseEffectsVersion3.0[electronicdocument].Bethesda,Md:NationalCancerInstitute;1999Availableat:骨髓抑制的严重危害性中性粒细胞减少性发热（FN）化疗骨髓抑制——中性粒细胞减少复杂难治的感染延长住院时间、增加治疗费用死亡JournaloftheNationalComprehensiveCancerNetwork|Volume3Number4|July2005最担心的事一、FebrileNeutropenia（FN）概念何谓发热性中性粒细胞减少（FN）？NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines)®MyeloidGrowthFactorsVersion2.2013•患者单次体温大于38.3℃•体温大于38℃持续1h以上•ANC低于0.5x109/L•或ANC低于1.0x109/L，但是48h内将低于0.5x109/L严重粒细胞缺乏天数粒缺性发热的预测值中性粒细胞减少是发生感染的主要危险因素苏华芳,等..实用医学杂志.2007;109-111.文细毛,等.中华医院感染学杂志.2005;15(1):96-99.•50%～77%的白血病患者出现白细胞和中性粒细胞不同程度的减少•中性粒细胞数减少是恶性血液病患者全身感染的主要危险因素恶性血液病患者医院全身染危险因素分析因素OR值(95%CI)P值住院时间30天4.667(1.906-11.426)0.001中性粒细胞2.0×109/L7.875(2.228-27.836)0.001应用广谱抗生素1周9.036(3.437-23.752)0.001动静脉置管≥2天4.500(1.615-12.541)0.004•回顾调查582例住院恶性血液病患者，对其中30例医院血流感染患者进行单因素分析。结果显示：住院时间30天、中性粒细胞减少、不合理使用抗生素、动静脉插管与恶性血液病患者全身感染有关粒缺患者的感染率显著高于非粒缺患者李佩文,等.2005;5(11):40-42.HuangXJ,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents26S(2005)S128-S132.•对415例次血液病住院患者进行回顾性调查分析。结果显示：中性粒细胞数0.5×109/L组感染率显著高于中性粒细胞数≥1.0×109/L组感染率=感染例次数/病人例次数16.03(21/131)29.60(37/125)91.82(146/159)0204060801001.0～0.5～0～中性粒细胞数(×109/L)感染率(%)组间比较,P0.05粒缺患者的死亡率显著高于非粒缺患者LinMY,etal.AntimicrobAgentsChemother.2008;52(9):3188-94.中性粒细胞数（×109/L）OR值(95%CI)P值0.1(与0.5相比)6.00(3.09-11.67)0.010.1-0.5(与0.5相比)9.89(4.24-23.1)0.01•回顾调查2001~2006年美国1523例菌血症患者，对其进行二变量协方差分析。结果显示：与中性粒细胞数0.5×109/L的患者相比，中性粒细胞数≤0.5×109/L患者的死亡率显著增加。1523例菌血症患者死亡率的二变量协方差分析发热性中性粒细胞减少（FN）的发生率高90%接受标准化疗的患者出现Ⅱ度以上粒缺1。AlisonG.Freifeld,ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93.2.KlasterskyJ.ClinInfectDis2004;39(Suppl1):S32–7.3。307医院乳腺科数据0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血红蛋白20.6%55.7%19.2%1%3.4%血小板83.7%9.4%3.4%1.5%2%白细胞06.4%19.2%52.2%22.2%粒细胞3%3%12.8%34.5%47.3%IDSA指南要求，一旦诊断粒缺伴发热，须2h内进行治疗，因为在粒细胞缺乏患者中感染性疾病进展非常快。在FN致死的患者群体中，2小时后才接受治疗的患者占86%发热FN是肿瘤急症第一位2010MDAndersonCancerCenterChinPharmJ,2013March,Vol.48No.5•FN患者出现明显感染或隐性感染超过的60%，•发生菌血症的超过20%•FN致死率高达14%实体瘤淋巴瘤白血病FN致死率8.0%8.9%14.3%Kudereretal.Cancer2006;106:2258–6613粒缺性发热（FN）的严重后果感染率高！死亡率高！治疗费高！粒细胞缺乏性发热（FN）二、粒缺性发热的治疗隔离紫外线消毒抗生素集落刺激因子G-CSF少量多次输新鲜血营养支持Neutropenia患者G-CSF应用：1度粒细胞减少：一般不需要处理，多可自行恢复。2度粒细胞减少：查历史，观现状。3和4度粒细胞减少：必须使用G-CSF等治疗。•以下情况可以考虑放宽G-CSF应用指正：–出现感染相关并发症的高危患者和具有不良预后因素的患者；–对抗生素治疗反应差的患者；–出现威胁生命的感染并发症（严重的脓毒血症和感染中毒性休克）的患者。–组织感染、肺炎、真菌感染、低血压和持续粒细胞缺乏较长时间从而导致较高并发症和死亡率的患者。FN患者治疗后的观察及治疗反应评估：NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines)®MyeloidGrowthFactorsVersion2.2013三、G-CSF的预防性应用•当剂量增强或密度增强化疗策略可以使患者生存获益时，应该考虑预防性的应用G-CSF作为支持治疗；•对于普通化疗，如果降低药物的剂量或频率可能会伴有不良预后（治愈率下降、生存期缩短、复发率增加）时，需要考虑给与G-CSF预防性治疗。•其他：–放疗后骨髓代偿能力差的患者；–65岁以上接受根治性化疗（比如CHOP方案）的患者；–患者后继治疗中一旦发生感染，有可能危及生命或导致严重并发症时。Myelosuppressivechemotherapydecreasesabsoluteneutrophilcount(ANC),resultinginneutropeniaandaneutrophilnadir化疗所致骨髓抑制导致中性粒细胞减少并出现最低点•Durationanddepthofchemotherapy-inducedneutropeniahasanassociatednadir*1*Severeneutropenia(Grade4)=ANC0.5×109/L.AdaptedfromCrawfordJ,etal.NEnglJMed.1991.Chemotherapy-inducedANCnadiroccurredearlierwithPEG-G-CSF®support化疗所致粒细胞最低点由于使用了PEG-G-CSF而提前*Grade3=ANC1.0x109/L.†Grade4=ANC0.5x109/L.AdaptedfromBruggerW,etal.CritRevOncolHematol.2009.MeanANC:PEG-G-CSFcomparedwithnogranulocytecolony-stimulatingfactor(G-CSF)supportPEG-G-CSF一级预防（1）对成人实体瘤和非髓性肿瘤化疗后发生FN的风险进行评价•疾病•化疗方案•高剂量化疗•密集化疗•标准剂量化疗•患者危险因素•治疗目的(根治性VS姑息性)高风险（20%）中风险（10-20%）低风险（10%）首次化疗前评估：评估发生发热性中性粒细胞减少症(FN)的风险度NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines)®MyeloidGrowthFactorsVersion2.2013高风险（20%）中风险（10-20%）低风险（10%）化疗目的根治性的／辅助性的延长生存期／改善生活质量控制症状／改善生活质量GM-CSF/G-CSF(共识级别1)GM-CSF/G-CSF(共识级别1)GM-CSF/G-CSF考虑GM-CSF/G-CSF考虑GM-CSF/G-CSF考虑GM-CSF/G-CSF不用GM-CSF/G-CSF不用GM-CSF/G-CSF不用GM-CSF/G-CSF一级预防（2）NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines)®MyeloidGrowthFactorsVersion2.2013首次化疗前评估：依据FN风险度和治疗目的选择策略对患者的前一化疗周期情况进行评价发生FN或者需要化疗减量情况先前使用过GM-CSF/G-CSF先前未用过GM-CSF/G-CSF考虑化疗减量或者更改化疗方案考虑使用GM-CSF/G-CSF无发生FN或者需要化疗减量情况在以后的化疗周期中继续评价二级预防（1）NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines)®MyeloidGrowthFactorsVersion2.2013CSF的应用——FN的预防及治疗•G-CSF(共识级别1)-化疗结束后24～72小时开始用药，直到ANC计数经过最低值后恢复到接近正常时停药。-不与化疗同时使用。-每日剂量5ug/kg。•聚乙二醇化G-CSF(共识级别1)（仅用于预防）-每个治疗周期用一次剂量6mg。-化疗结束后24～72小时开始，不推荐在化疗当天使用。-有证据支持用于三周化疗方案(共识级别1)。-有Ⅱ期研究证实其在两周化疗方案中的疗效。-没有充足的数据支持其在单周化疗方案或少于2周的化疗方案中使用，因此在这些情况下不予推荐。NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines)®MyeloidGrowthFactorsVersion2.2013需要考虑G-CSF预防性应用的方案：（实体瘤）需要考虑G-CSF预防性应用的方案：（淋巴瘤）联合分析显示：使用PEG-rhG-CSF的额外受益与每天注射rhG-CSF相比，单次给予PEG-rhG-CSF更能显著降低FN风险(P0.05)与每天注射rhG-CSF相比，每个化疗周期注射1次PEG-rhG-CSF降低FN发生率为42%(P0.05)相比rhG-CSF，PEG-rhG-CSF有降低住院风险、缩短住院时间和静脉使用抗感染药物风险的趋势。PEG-rhG-CSF由于其临床疗效、稳定的血药浓度，比rhG-CSF显示更有效，值得进一步临床研究。SienaS,etal.ESMO2002.应用PEG-rhG-CSF的适用人群•治疗目的是根治（辅助、新辅助治疗）•应用FN风险中/高的化疗方案：高剂量方案，密集方案，多个化疗周期•高危（FN发生风险）的患者：老年、体弱、合并感染、合并其他疾患（高血压、糖尿病等）等•在第一周期化疗已发生过FN和/或骨髓抑制相