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广东省中药配方颗粒质量标准研究规范（试行）广东省药品检验所二零一零年六月广东省中药配方颗粒质量标准研究规范第1页共42页目录前言…………………………………………………………………………………21范围………………………………………………………………………………32引用标准…………………………………………………………………………43术语与定义………………………………………………………………………64实验室条件及人员的要求………………………………………………………75样品及对照物质的要求…………………………………………………………86质量标准起草的指导原则与技术要求6.1质量标准起草的指导原则……………………………………………………96.2质量标准起草的技术要求……………………………………………………106.3质量标准正文的编写细则……………………………………………………196.4质量标准起草说明编写细则…………………………………………………217质量标准复核的指导原则与技术要求7.1质量标准复核的指导原则……………………………………………………227.2质量标准复核的技术要求……………………………………………………237.3质量标准复核意见的编写细则………………………………………………238示范性品种何首乌配方颗粒质量标准起草………………………………………………25参考文献……………………………………………………………………………40广东省中药配方颗粒质量标准研究规范第2页共42页前言根据《药品管理法》的有关规定，为加强“中药配方颗粒”（原名：颗粒性饮片）的监督管理，确保人民用药安全有效，规范中药配方颗粒的试点研究，2001年7月，原国家药品监督管理局制定了《中药配方颗粒管理暂行规定》（简称《暂行规定》），规定中药配方颗粒从2001年12月1日起纳入中药饮片管理范畴，明确中药配方颗粒试点期间的申报与生产管理。《暂行规定》附件中还列出“中药配方颗粒质量标准研究的技术要求”，该技术要求作为中药配方颗粒质量标准研究的基础与准则。《暂行规定》颁布至今，历经《中华人民共和国药品管理法实施条例》（2002年）、《药品注册管理办法》（2007年）的颁布，国家中成药提高标准行动计划、《中国药典》2005年版与2010年版编制等工作的开展，在此过程，我国在药品质量控制的要求、技术水平上已有了较大的提升，但中药配方颗粒质量控制研究整体情况相对滞后。原“中药配方颗粒质量标准研究的技术要求”较为简单，未涵盖质量标准研究制定的指导原则，具体的项目要求及方法学验证等内容，未能客观反映目前配方颗粒的生产工艺、临床用药及研究、检测技术水平，难以保证质量标准制定的科学性与合理性。为了进一步提高广东省中药配方颗粒的质量研究水平，规范投料饮片、制法，质量标准的起草、复核及检验全过程，保证该类品种质量的可控性和稳定性，特制定《广东省中药配方颗粒质量标准研究规范》。本规范是在原“中药配方颗粒质量标准研究的技术要求”基础上，根据国家药典委员会对质量标准研究的有关规定，结合广东省中药配方颗粒生产和使用的实际而制定，是广东省中药配方颗粒研究单位、生产企业和药品检验机构在质量标准研究工作中必须遵循的技术规范。广东省中药配方颗粒质量标准研究规范第3页共42页1.范围1.1本规范主要包括广东省中药配方颗粒质量标准起草、质量标准复核的指导原则与技术要求。1.2本规范适用于广东省内从事中药配方颗粒质量标准起草与复核的生产企业、科研院所、药检机构等。1.3本规范是广东省中药配方颗粒申报注册的技术审评依据之一，同时是该类品种的注册复核检验、标准检验的技术指引，其应用仅作为地方性的文件。1.4本规范不包含实验室在质量标准研究过程应符合的法规和安全要求。1.5本规范的注、附件是对正文的说明、举例和指导。它们既不包含要求，也不构成本规范的主体部分。广东省中药配方颗粒质量标准研究规范第4页共42页2.引用标准下列参考文件对于本规范的应用不可缺少。对于注明日期的参考文件，只采用所引用的版本；对没有注明日期的参考文件，采用最新的版本（包括任何的修订）。《中国药典》及增补本。关于印发《中药配方颗粒管理暂行规定》的通知及附件《中药配方颗粒质量标准研究的技术要求》（国药监注［2001］325号）。《中华人民共和国卫生部药品标准》（中药材第一册）关于颁布《儿茶等43种进口药材质量标准》的通知（国食药监注[2004]44号）。《全国中药炮制规范》（1988年版）。《国家药品标准工作手册》（第三版）。关于印发有关《中国药典》中药质量标准起草说明编写细则的函及附件“《中国药典》中药质量标准起草说明编写细则”（国药典中发［2008］346号）。关于印发有关《中国药典》中药质量标准复核技术要求的函及附件“《中国药典》中药质量标准复核技术要求”（国药典中发［2008］347号）。关于印发有关《中国药典》中药质量标准起草与复核工作规范的函及附件“《中国药典》中药质量标准起草与复核工作规范”（国药典中发［2008］348号）。有关《中国药典》中药质量标准研究制定技术要求的函及附件“中药质量标准研究制定技术要求（国药典中发［2008］349号）”。关于编辑出版《广东省中药饮片炮制规范》的通知，附件包括“《广东省中药饮片炮制规范》编写细则”、“《广东省中药饮片炮制规范》起草指导原则和技术要求”、“《广东省中药饮片炮制规范》复核指导原则和技术要求”（粤食药监注[2006]125号、粤药检标[2006]161号）。关于编辑出版《广东省中药材标准》（第二册）的通知，附件包括“《广东省中药材标准》（第二册）编写细则”、“广东省中药材标准起草指导原则和技术要求”、“广东省中药材标准复核指导原则和技术要求”（粤食药监注[2006]125号粤药检标[2006]162号）。各省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的药材标准及炮制规范。广东省中药配方颗粒质量标准研究规范第5页共42页注：参考文献中给出了更多与本规范有关的法规、技术文件等。广东省中药配方颗粒质量标准研究规范第6页共42页3.术语和定义本规范主要使用相关的法律法规、中国药典给出的相关术语和定义，并根据本规范的范围予以补充。中药配方颗粒（原名：颗粒性饮片），系指单味中药饮片经过现代制药技术制成的颗粒，可直接用于中医临床的处方药品。药品质量标准，系指根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的来源、处方、制法和运输、贮藏等条件所指定的、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。质量标准起草，系指通过试验研究，建立检测项目，并通过一系列的方法学验证体现其科学性与合理性，初步拟出质量标准草案。质量标准复核，系指药品检验所对申报的药品标准中检验方法的可行性、科学性、设定的项目和指标能否控制药品质量等进行的实验室检验和审核工作。广东省中药配方颗粒质量标准研究规范第7页共42页4.实验室条件及人员的要求承担中药配方颗粒质量标准起草、复核、标准检验的单位应具有通过计量认证并能满足任务要求的实验室，具有相应技术人员，具备中药研究、检验常用仪器和设备，能确保实验用试剂、试药及对照物质符合规定。承担质量标准研究的人员应具有相关专业知识背景、多年的中药检验、研究工作经历，并有一定的标准研究和起草经验。承担微生物限度检查的实验室及人员应符合《中国药典》2010年版一部ⅩⅧG“药品微生物实验室规范指导原则”。广东省中药配方颗粒质量标准研究规范第8页共42页5.样品及对照物质的要求供研究用样品应具有代表性，覆盖面要广，一般应收集10批以上样品供研究用，样品量除满足起草研究、留样观察外，还应有不少于3倍检验量的样品供复核检验用。标准检验用样品至少要有3倍检验量。样品保存应符合各品种项下的贮藏要求。多来源品种应尽可能包含不同基源的药材制成的配方颗粒各1批以上。质量标准起草、复核，标准检验原则上应使用国家法定部门认可的对照物质（包括对照品、对照提取物和对照药材）。若使用的对照物质是工作对照，应提供鉴定研究资料及第三方的鉴定报告。广东省中药配方颗粒质量标准研究规范第9页共42页6.质量标准起草的指导原则与技术要求6.1质量标准起草的指导原则6.1.1符合汤剂用药的特点中药配方颗粒的品种遴选必须建立在中医药理论的基础上，制备过程应保持传统饮片汤剂用药的特点，符合中医临床的用药实际。6.1.2符合中药质量标准研究制定的原则中药配方颗粒代替传统饮片供中医临床调剂使用，其质量标准研究的水平定位应遵循《中国药典》2010年版，符合国家药典会制定的有关中药质量标准研究的基本原则，包括：a.坚持提高药品质量、维护公众健康的原则；b.坚持继承、发展、创新的原则；c.坚持科学、实用、规范的原则；d.坚持质量可控性原则；e.坚持标准先进性原则；f.坚持标准发展的国际化原则。6.1.3符合中药饮片的法定属性《中药配方颗粒管理暂行规定》中明确中药配方颗粒纳入中药饮片管理，具有饮片属性。投料的饮片必需具有法定的质量标准；若无饮片质量标准的，但饮片与药材名称相同，而且药材标准中未列饮片和炮制项，或炮制项为净制、切制的，则该药材标准视同为饮片标准。中药配方颗粒的临床使用原则上应与传统饮片等量、等效，其炮制、性味与归经、功能与主治、用量、注意等项目应与饮片的法定标准一致；若不一致应提供具体的炮制方法、药用物质、药理学、毒理学及临床应用的有关研究资料。6.1.4符合颗粒剂制剂通则要求中药配方颗粒在剂型的质量控制上应符合中国药典附录颗粒剂制剂通则的要求，体现品种的特点与优势。符合颗粒剂制剂通则要求的项目包括：粒度、水分、溶化性、微生物限度项目，微生物限度的方法学验证应符合《中国药典》的相关规定。6.1.5反映生产工艺过程控制中药配方颗粒来源于饮片，投料用的饮片、辅料应符合法定的质量标准，其广东省中药配方颗粒质量标准研究规范第10页共42页制法内容应符合药典附录颗粒剂制剂的要求，制法项一般应明确生产工艺过程及关键工艺参数，如投料饮片的形态、投料量、提取溶媒、提取方式、提取次数、溶媒用量、浓缩与干燥方法、辅料种类与用量、制成量等。应建立与配方颗粒质量标准相关联的中间体内控质量标准，定量指标的限度应结合投料饮片、中间体转移率。还应结合具体的生产工艺，通过重金属、有机溶剂残留量等检查项目控制工艺过程可能引入的有害残留，保证用药安全；通过浸出物、不溶物、含量测定等项目保证工艺的稳定性。6.1.6确保产品质量的稳定均一中药配方颗粒的质量标准研究应结合中医学理论和中药成分复杂的特点，建立能够反应中药整体特征的项目。质量标准的项目设置应基于饮片法定标准，并与饮片标准设置的项目、测定成分相对应；若提取的化学成分与原饮片标准测定的成分不一致时，可根据具体情况设定其他控制指标。项目的设置应结合品种的有效成分，设置专属性强的检测项目，保证投料饮片的准确；通过性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、特征图谱或指纹图谱等项目来确保产品质量的稳定均一。6.2质量标准起草的技术要求6.2.1中药配方颗粒质量标准内容应包括：药品名称、来源、炮制、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏等项目。6.2.2检测方法和检测指标的制定与国家药典会印发的“中药质量标准研究制定技术要求”中的“五、检测方法和检测指标的制定”一致。6.2.3方法验证广东省中药配方颗粒质量标准研究规范第11页共42页6.2.3.1对生产工艺为全粉末入药的品种，其鉴别、限量检查、含量测定方法与饮片标准一致的，可不做方法学验证。6.2.3.2对经提取制备的品种，其鉴别方法与饮片标准基本一致的，仅做辅料干扰的专属性考察，不做重复性与耐用性考察。6.2.3.3对经提取制备的品种，其含量测定方法参照中国药典建立的：如对照品溶液的浓度与中国药典一致，方法学验证内容可减免线性；对于待测成分化学性质稳定，提取方法简单的品种，如直接采用超声处理、加热回流等方法制备供试品溶液的，方法学验证可根据具体品种情况及方法选择验证的内容。6.2.3.4不属