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肺癌脑转移诊治专家共识解读（2017版）2017.61共识组主要专家成员•石远凯孙燕于金明丁翠敏马智勇王子平王东王征王孟昭王燕卢铀艾斌冯继锋刘云鹏刘晓晴刘基巍伍钢曲宝林李学记李恩孝李薇宋勇陈公琰陈正堂陈骏余萍吴宁吴密璐肖文华肖建平张力张阳张沂平张树才宋霞罗荣城周彩存周宗玫赵琼胡成平胡毅聂立功郭其森常建华黄诚韩宝惠韩晓红黎功黄昱史幼梧中国肺癌杂志2017年1月第20卷第1期ChinJLungCancer,January2017,Vol.20,No.1共识发布3肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅1个月-2个月2小脑脑干大脑脑膜脑部是肺癌远处转移的最常见部位之一11.EichlerAF,LoefflerJS.Oncologist,2007,12(7):884-898.2.石远凯等，中国肺癌杂志2017年1月底20卷第1期脑实质转移脑膜转移脑转移性肿瘤4首次就诊：10%诊疗过程中：40-50%存活2年以上的患者：60-80%腺癌：11%鳞癌：6%大细胞癌：12%1、EichlerAF,LoefflerJS.Multidisciplinarymanagementofbrainmetastases.Oncologist,2007,12(7):884-898.2、GoncalvesPH,PetersonSL,VigneauFD,etal.Riskofbrainmetastasesinpatientswithnonmetastaticlungcancer:analysisoftheMetropolitanDetroitSurveillance,Epidemiology,andEndResults(SEER)data.Cancer,2016,122(12):1921-19273、MurrayN,SheehanF.Limitedstagesmallcelllungcancer.CurrTreatOptionsOncol,2001,2(1):63-70.脑膜转移（LM）颅内压增高脑实质受累及脑膜刺激丘脑转移瘤：丘脑综合征局灶性症状和体征主症：头痛、呕吐、视神经乳头水肿大脑半球功能区附近转移瘤：精神症状、癫痫发作、感觉障碍、运动障碍、失语症视野损害脑实质转移（BM）脑转移性肿瘤小脑转移瘤：小脑半球肿瘤：爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧倾倒等；小脑蚓部肿瘤：步态不稳、行走困难、站立时向后倾倒肿瘤阻塞第四脑室：脑积水、颅内压增高脑干转移瘤：交叉性瘫痪副症：复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍二便失禁、脉搏徐缓和血压增高颅神经受累颅内压增高及脑积水压迫脑组织引起进行性脑功能障碍伴有脊膜播散常见受累视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、面神经、听神经等；表现为视力下降、复视、面部麻木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等头痛、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征、精神状态改变、意识朦胧、认知障碍、癫痫发作、肢体活动障碍头痛、呕吐、视乳头水肿；智力障碍、步行障碍、尿失禁；脊髓和脊神经根刺激表现6共识的主要内容一、辅助检查二、治疗（一）治疗原则（二）手术治疗（三）反射治疗（四）内科治疗（五）对症治疗三、预后四、随访7•头颅MRI检查禁忌症的患者应行CT检查•能够评价肿瘤及正常组织的代谢差异，有助于肿瘤的定性诊断，同时可寻找原发肿瘤•由于正常脑组织对18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）呈高摄取，故FDGPET-CT对脑转移瘤，尤其是小的脑转移灶不敏感，应结合头颅MRI或增强CT扫描增加检出率头颅计算机断层扫描CT正电子发射计算机断层扫描PET-CT腰椎穿刺及脑脊液检查•首选影像学检查方法•头颅MRI平扫典型脑转移瘤可见T1中低、T2中高异常信号，病灶周围水肿，增强扫描后可见明显强化•增强MRI对微小病灶、水肿和脑膜转移较增强CT敏感头颅磁共振成像MRI血清肿瘤标志物分子病理检测肺癌脑转移辅助检查8共识的主要内容一、辅助检查二、治疗（一）治疗原则（二）手术治疗（三）反射治疗（四）内科治疗（五）对症治疗三、预后四、随访9脑转移数量≤3个脑转移数量›3个手术切除有症状非小细胞肺癌脑转移EGFR突变阳性ALK阳性EGFR、ALK突变状态未知或阴性无症状立体定向放疗全脑+立体定向放疗立体定向放疗全脑放疗TKI克唑替尼化疗无症状小细胞肺癌脑转移先化疗，后全脑放疗全脑放疗谨慎评估后再行全脑放疗接受过全脑放疗，复发有症状10活检术明确病理、分子或基因类型，指导下一步治疗1、肺癌原发灶隐匿或虽原发灶明确但取材困难；2、肺原发灶病理明确，但脑部病变不典型或难于鉴别3、明确是肿瘤坏死抑或复发，评估前期放、化疗效果；手术切除1、脑转移瘤患者是否适合手术切除需考虑肿瘤个数、大小和部位、组织学类型、患者的全身状况等；2、以上因素要单独考量，但手术选择还应整合所有因素、综合权衡；3、值得注意的是，脑转移患者都是晚期，手术选择应该谨慎手术治疗适应症111.脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者适合手术切除。SCLC不首选手术，但下列情况除外：转移瘤和/或水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者危及生命者应急诊手术，为下一步放、化疗争取时间和空间。2.多发脑转移瘤手术治疗目前尚有争议，但一般认为：3个以下转移灶，且手术能完全切除，与单发脑转移瘤患者一样也能获得满意的效果。3个以上转移灶治疗应首选WBRT或SRT，但如果出现肿瘤卒中、梗阻性脑积水等危及生命时，也应行手术减压。3.肿瘤大小：大于3cm者，宜首选手术；小于5mm，尤其位于脑深部（丘脑、脑干等）宜首选放疗或化疗；介于1cm-3cm，根据全身状况、手术风险等综合评估来决定首选手术还是其他治疗。4.肿瘤部位：对位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤原则上不首选手术。12手术治疗适应症全脑放射治疗WBRT1、NSCLC脑转移患者立体定向放射外科治疗（SRS）失败后的挽救治疗；2、3个病灶的NSCLC脑转移患者的初始治疗初始治疗，联合SRS局部加量；3、NSCLC脑转移患者颅内转移灶切除术后的辅助治疗；4、对广泛脑膜转移的肺癌患者综合应用WBRT与椎管内化疗，对有脊膜转移的肺癌患者可行全脑全脊髓放疗；5、SCLC脑转移通常的首选治疗手段。广泛期SCLC伴有脑转移的患者，无论是否有症状、转移灶多少，均可行WBRT；6、SCLC患者之前接受过脑预防照射（PCI）者，之后出现多发脑转移时，可慎重再次选择WBRT;立体定向放射治疗SRT1、单发直径4cm-5cm以下的转移（SCLC除外）的初始治疗；2、≤4个转移灶的初程治疗；3、WBRT失败后的挽救治疗；4、颅内转移灶切除术后的辅助治疗；5、既往接受SRS治疗的患者疗效持续时间6个月，且影像学认为肿瘤复发而不是坏死，可再次考虑SRS；6、局限的脑膜转移灶WBRT基础上的局部加量治疗；放射治疗适应症132、SCLC脑转移的化疗4、分子靶向治疗EGFR-TKIs：吉非替尼厄罗替尼埃克替尼奥希替尼ALK抑制剂：克唑替尼色瑞替尼阿雷替尼1、NSCLC脑转移的化疗3、鞘内注射5、抗血管生成药物：贝伐珠单抗内科治疗以顺铂、卡铂为主的铂类药物为基础，联合三代细胞毒类，给患者带来生存获益；培美曲塞替莫唑胺广泛期SCLC伴有无症状的脑转移患者一线治疗采用全身化疗，之后或脑转移进展时在考虑WBRT14颅内(%)颅外(%)整体(%)完全缓解1(2.3)00部分缓解17(39.5)15(34.9)15(34.9)疾病稳定18(41.9)19(44.2)16(37.2)疾病进展6(13.9)8(18.6)11(25.6)入组患者N=42NSCLC伴无症状脑转移既往未接受化疗(一线)ECOGPS：0-2分不能进行手术或根治性放疗既往未接受过全脑放疗主要终点：颅内ORR次要终点：PFSOS安全性培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2q3w*4-6前瞻性单臂多中心II期试验27位患者在接受培美曲塞治疗结束或进展后接受全脑放疗BarlesiF,etal.AnnOncol.2011Nov;22(11):2466-70.颅内ORR:41.9%，颅外ORR:34.9%，整体ORR:34.9%GFPC07-01研究：培美曲塞/顺铂一线治疗非小细胞肺癌无症状脑转移15BarlesiF,etal.AnnOncol.2011Nov;22(11):2466-70.结论:培美曲塞联合顺铂对NSCLC伴脑转移患者有效的治疗选择GFPC07-01研究：培美曲塞/顺铂一线治疗非小细胞肺癌无症状脑转移16GiorgioCG,GiuffridaD,PappalardoA,etal.LungCancer,2005,50(2):247-254.替莫唑胺对于既往接受过WBRT或全身化疗的NSCLC脑转移患者可以提高DCR、延长生存时间目前相关报道多为Ⅱ期临床研究，由于样本量较少，尚需大规模的Ⅲ期研究进一步证实17入组患者：NSCLC伴脑转移既往接受过全脑放疗和针对脑转移灶的化疗ECOGPS：0-2分主要终点：ORR次要终点：PFSOS安全性替莫唑胺第一周期内连续5天150mg/mq/d；随后每个周期（28天）连续5天使用200mg/mq/d（无3,4级血液学毒性）前瞻性单臂多中心II期试验替莫唑胺治疗非小细胞肺癌伴脑转移（经治）反应无进展期（月）总生存期（月）完全缓解，2(6.7%)19(12.1-25.9)24(12.1-35.9)部分缓解，1(3.3%)11(8.4-13.6)14(10.9-17.1)疾病稳定，3(10.0%)4(2.9-6.4)8(6.7-11.9)疾病进展，24(80.0%)1.5(0.8-2.7)3(1.9-4.6)总体3.6(0.8-25.9)6(1.9-35.9)C.J.Twelves,R.L.Souhamietal.Br.J.Cancer(1990),61,147-150建议对广泛期SCLC伴有无症状脑转移患者的一线治疗采用全身化疗，化疗结束后或脑转移进展时在考虑WBRT18入组患者：SCLC伴脑转移既往未接受过放疗或化疗主要终点：ORR次要终点：DCR安全性环磷酰胺1g/m2i.v.day1；长春新碱2mgi.v.day1；依托泊苷100mgtdsp.o.days1-3每周期21天前瞻性单臂多中心II期试验环磷酰胺，长春新碱联合依托泊苷一线治疗小细胞肺癌伴无症状脑转移反应脑部转移灶胸部病灶总体缓解率(%)10(53%)15(79%)10(53%)1、IuchiT,ShingyojiM,SakaidaT,etal.PhaseIItrialofgefitinibalonewithoutradiationtherapyforJapanesepatientswithbrainmetastasesfromEGFR-mutantlungadenocarcinoma.LungCancer,2013,82(2):282-287吉非替尼单药治疗EGFR基因敏感突变的非腺癌伴脑转移患者ORR为87.9%，中位颅内PFS为14.5个月，中位OS21.9个月吉非替尼治疗可显著延迟脑转移患者至放疗时间，中位至挽救性放疗时间为17.9个月。EGFR19号外显子缺失突变的患者较21号外显子L858R突变的患者预后更好【1】19IuchiT,ShingyojiM,SakaidaT,etal.LungCancer,2013,82(2):282-28720主要终点：患者确诊脑转移后的生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS）至挽救性放疗的时间缓解率安全性一项吉非替尼单药治疗EGFR基因敏感突变的肺腺癌伴脑转移患者的Ⅱ期研究PD（挽救性放疗）入组患者：EGFR基因敏感突变的肺腺癌未进行放射治疗的新发脑转移有活动性的颅外病灶ECOGPS：0-2分未使用过TKI治疗每日口服吉非替尼250mgWBRTSRTR毒性若经TKI治疗后颅外转移灶消失，则中止使用TKI，并可继续进行必要的放射治疗结论吉非替尼单药对于肺腺癌脑转移有着较好的疗效EGFR19号外显子缺失突