华法林抗凝治疗的中国专家共识

2013华法林抗凝治疗的中国专家共识华法林•静脉血栓栓塞性疾病(VTE)的一级和二级预防•心房颤动(房颤)血栓栓塞的预防•瓣膜病•人工瓣膜置换术•心腔内血栓形成华法林•非瓣膜病房颤研究荟萃分析显示：使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。华法林在中国的房颤患者中不超过10％。华法林的药理作用机制•凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X需经过羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。•华法林抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型维生素K无法还原为有活性的还原型VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。华法林的药物动力学及药代学•华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物•华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90min后血药浓度达峰值，半衰期36～42h，在血液循环中与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合，在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。华法林几乎完全通过肝脏代谢清除，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。华法林的药物动力学及药代学•华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。1．遗传因素(1)华法林相关的药物基因多态性。(2)华法林的先天性抵抗，先天性华法林抵抗的病人需要高出平均5—20倍的剂量才能达到抗凝疗效，可能与华法林和肝脏受体的亲和力不同有关。(3)凝血因子的基因突变。2．环境因素：药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药代动力学。增强作用抑制作用影响INR的因素延长凝血酶原时间，升高INR值的疾病•血液恶病质、肿瘤、发热、甲亢、胶原血管病、肝脏疾病、营养不良、充血性心力衰竭、传染性肝炎、腹泻、黄疸、VK缺乏缩短凝血酶原时间，降低INR值的疾病•水肿、高脂血症、遗传性华法林耐药、甲低、肾病综合征华法林的抗栓与抗凝作用VitK依赖的凝血因子包括Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种因子，其中后三者的半衰期为6～24小时，而Ⅱ因子（凝血酶原）的半衰期为60～72小时。与血凝块结合的凝血酶是血凝块生长的重要介质，华法林的抗栓作用主要反映在凝血酶原水平的降低，而其抗凝作用可以通过后三种凝血因子的减少体现。因此华发林的抗栓作用发生在治疗后6天，而抗凝作用发生在治疗后两天。急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素，两者交叉至少4日后才可停用肝素类（维持INR于治疗范围两日以上），以便停肝素后华法林能达到有效抗栓水平。华法林的剂量和监测•华法林抗凝强度的评价采用INR，INR是不同实验室测定的PT经过实验室敏感指数(LocalISI)校正后计算得到的。因此，不同实验室测定的INR具有可比性。1．抗凝强度：华法林最佳的抗凝强度为INR2．0～3．0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强INR2．0的抗凝治疗。2．初始剂量中国人房颤的抗栓研究中华法林的维持剂量大约为3mg华法林的剂量和监测•建议中国人的初始剂量为1～3mg(国内华法林主要剂型为2．5mg和3mg)，可在2～4周达到目标范围。•某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。•如果需要快速抗凝，如VTE急性期治疗，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5d以上，即在给予肝素的第1天或第2天即给予华法林，并调整剂量，当INR达到目标范围并持续2d以上时，停用普通肝素或低分子肝素。华法林的剂量和监测•INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5％-20％，调整剂量后注意加强监测。•如INR一直稳定，偶尔波动且幅度不超过INR目标范围上下0．5，可不必调整剂量，酌情复查INR(可数天或1～2周)。•住院患者口服华法林2～3d后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少2d。此后，根据INR结果的稳定性数天至1周监测1次，根据情况可延长，出院后可每4周监测1次。服用华法林INR稳定的患者最长可以3个月监测1次INR。INR异常和(或)出血时的处理VitmingK1•VK1的副作用包括面色潮红、头迷、心动过速、低血压、呼吸困难和出汗。•VK1不应肌注给药。静脉注射应注意毒性反应，速度应控制在1mg/min以内。多数病人，静脉用药INR在6～8小时内明显下降，升高的INR可在12～24小时内矫正。•VK1的半衰期短于华法林，有时需要重复应用，严重出血VK1应和因子II、VII、IX和X的浓缩物配合应用。不良反应•(1)出血：华法林导致出血事件的发生率因不同治疗人群而异。例如，在非瓣膜病房颤患者的前瞻性临床研究中，华法林目标为INR2～3时严重出血的发生率为每年1．4％～3．4％，颅内出血的发生率为0．4％～0．8％•服用华法林患者的出血风险与抗凝强度有关，还与患者是否为初始用药还是长期抗凝以及是否监测凝血有关。此外，与患者相关的最重要的出血危险因素为出血病史、年龄、肿瘤、肝脏和肾脏功能不全、卒中、酗酒、合并用药尤其是抗血小板药物。目前有多种评估方法应用于临床，其中HAS-BLED评分系统被推荐用于房颤患者。评分为0—2分者属于出血低风险患者，评分≥3分时提示患者出血风险增高。HAS-BLED出血风险积分字母临床特点计分H高血压1A肝、肾功能异常（各1分）1或2S卒中史1B出血史1LINR值波动1E老年（如年龄＞65岁）1D药物或嗜酒（各1分）1或2最高值9分积分≥3分，提示出血高风险！须警惕，并定期复查积分0-2分，出血低风险不良反应•(2)非出血不良反应：除了出血外，华法林还有罕见的不良反应：急性血栓形成，可表现为皮肤坏死和肢体坏疽。通常在用药的第3～8天出现，可能与蛋白C和蛋白S缺乏有关。此外华法林还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。抗凝治疗的管理•建立专业门诊，加强对长期服用抗凝治疗患者的抗凝管理。•INR即时检测技术(point．of-caretest，POCT)，只需一滴指血，可即时报告检测结果，大大简化了抗凝治疗的检测流程。华法林的临床应用:VTE1．预防和治疗VTE•骨科关节置换术后患者需延长预防，脊髓损伤后康复阶段的患者，长期口服华法林抗凝应该至少延长到损伤1周后。•深静脉血栓形成和肺栓塞患者急性期治疗应采用静脉抗凝药物，包括普通肝素、低分子肝素或璜达钠，并于第2天开始给予华法林重叠使用，直至INR达到目标值并稳定2d以上。•通常VTE患者急性期后华法林抗凝至少要3个月，如果VTE的原因不清楚或者危险因素不能消除，则应该考虑长期抗凝治疗。所有长期抗凝治疗的患者都应该定期(每年)再评估血栓和出血危险。华法林的临床应用:VTE•如果VTE的发生为外科手术或一过性因素所致，推荐抗凝3个月。•首次发生的VTE，如果出血危险高，也建议抗凝治疗3个月。•首次发生的、没有原因的VTE，出血危险不高，应长期抗凝。•复发的VTE，出血危险高的患者，应该抗凝治疗3个月；出血危险不高，应该长期抗凝。•VTE合并活动性肿瘤的患者，出血危险不高，应长期抗凝。华法林的临床应用:VTE•有血栓形成倾向和复发的患者抗凝治疗时间也应该延长，例如原发的近端静脉血栓形成、恶性肿瘤合并血栓或具有易栓倾向的患者(如因子VLeiden基因型为纯合子)、抗磷脂抗体综合征、抗凝血酶3及蛋白C或蛋白S缺乏。•所有慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTPH)患者，应华法林终生治疗。华法林的临床应用:心脏瓣膜病•植入人工生物瓣膜的患者，二尖瓣置换术后建议服用华法林3个月。•植入人工机械瓣膜的患者，根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险来进行抗凝。主动脉瓣置换术后INR目标为2．0～3．0，而二尖瓣置换术后建议INR目标为2．5～3．5，植入两个瓣膜的患者，建议INR目标为2．5～3．5。•植入人工瓣膜发生感染性心内膜炎的患者，应该首先停用华法林，随后评估患者是否需要进行外科手术干预以及是否有中枢神经系统受累的症状，确认患者病情稳定、无禁忌证和神经系统并发症后，可以重新开始华法林治疗。华法林的临床应用:非瓣膜性房颤•目前CHADS2，评分系统是临床应用最为广泛的评估工具。•若无禁忌证，所有CHADS2，评分≥2分的房颤患者均应进行长期口服华法林。•若非瓣膜病房颤患者CHADS2，评分为1分，目前也倾向于给予华法林，优于阿司匹林。危险分层-CHADS2评分新拓展危险因素2006ACC/AHA/ESCCHADS2积分2010ESC房颤指南CHA2DS2VASc积分慢性心衰/左心功能障碍（C）11高血压（H）11年龄75岁（A）12糖尿病（D）11卒中/TIA/血栓栓塞病史（S）22血管疾病（V）1年龄65-74岁（A）1性别（女性）（Sc）1最高积分69老新≥2分口服抗凝药治疗华法林的临床应用:心脏瓣膜病•风湿性二尖瓣病合并窦性心律的患者，如左心房大于55mm或已经发现左心房血栓的患者。•风湿性二尖瓣病合并房颤的患者或发生过栓塞的患者。•原因不明的卒中合并卵圆口未闭或房间隔膜部瘤，如服用阿司匹林卒中复发的患者。华法林的临床应用:心腔内血栓形成前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危(左室射血分数40％，心尖前壁运动异常)的患者：•未置入支架：前3个月应用华法林联合低剂量阿司匹林75～100mg／d。此后停用华法林，双联抗血小板治疗至12个月。•置入裸金属支架：推荐三联治疗(华法林、低剂量阿司匹林、氯吡格雷75mg／d)1个月。第2～3个月，应用华法林加一种抗血小板治疗，此后停止华法林治疗，继续应用二联抗血小板治疗12个月。•置入药物洗脱支架(DES)：建议三联治疗(华法林、低剂量阿司匹林、氯吡格雷75mg／d)3～6个月，此后停用华法林，继续应用双联抗血小板治疗至12个月。华法林的临床应用:外科围手术期的处理•正在接受华法林治疗的患者在外科手术前需暂时停药，并应用肝素进行桥接。•桥接治疗是指在停用华法林期间短期应用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治疗方法。华法林的临床应用:外科围手术期的处理若非急诊手术，多数患者一般术前5d停用华法林，根据血栓栓塞的危险程度可采取以下几种方法：•血栓栓塞风险较低的患者，可不采用桥接，停药后术前INR可恢复到接近正常范围(INR1．5)。•中度血栓栓塞风险的患者，术前应用低剂量普通肝素5000U皮下注射或预防剂量的低分子肝素皮下注射，术后再开始低剂量普通肝素(或低分子肝素)与华法林重叠。•具有高度血栓栓塞风险的患者，当INR下降时(术前2d)，开始全剂量普通肝素或低分子肝素治疗。术前持续静脉内应用普通肝素，至术前6h停药，或皮下注射普通肝素或低分子肝素，术前24h停用。华法林的临床应用:外科围手术期的处理•进行牙科操作的患者，可以用氨甲环酸，氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝药物或术前2～3d停华法林。•若INR1．5但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量(1～2mg)维生素K，使INR尽快恢复正常。•术后，根据手术出血的情况，在术后12～24h重新开始肝素抗凝治疗，出血风险高的手术，可延迟到术后48～72h再重新开始抗凝治疗，并重新开始华法林治疗。华法林的临床应用:稳定性冠心病•口服华法林的患者合并稳定性心绞痛、颈动脉粥样硬化性疾病或外周动脉疾病时，单独应用华法林进行二级预防至少与阿司匹林等效，因此建议此类患者仅应用华法林治疗。华法林的临床应用:ACS或冠状动脉支架植入术后•具有华法林适应证的患者发生ACS或接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后，常常需要三联抗栓治疗，即华法林联合氯吡格雷及阿司匹林。•现有证据提示，与仅应用双联抗血小板药物治疗者相比，短期(如4周)加用华法林并不会显著增加出血事件风险，具有可接受的获益／风险比，但长期应用三联抗栓药物的安全性尚有待论证。•对所有患者首先进行出血危险的评估，并尽量选择裸金属支架。•当华法林与氯吡格雷和(或)阿司匹林联合应用时应加强凝血功能监测，并将INR调控在2．0～2．5之间。华法林的临床应用:ACS或冠状动脉支架植入术后•择期PCI术后的患者，置入金属裸支架的