5临床药物治疗学第五章药物相互作用

第7章联合用药&药物相互作用第一节联合用药定义：同时或间隔一定时间、使用2种或2种以上的药物。联合用药的目的：增强疗效，减少ADR，延缓耐受或耐药性的产生。联合用药结果：协同、拮抗、无关。结果：药物作用↑（疗效↑、不良反应↑）类型：①相加作用（addition）：合用时的作用＝单用时作用之和（1+1＝2）②增强作用（pontentiation）：合用时的作用＞单用时作用之和（1+1＞2）③增敏作用（sensitization）：某药可使组织或受体对另一种药物敏感性↑一、协同作用（synergism）一、协同作用（synergism）机制：①两种药物作用于相同靶点\受体,且作用性质相似;--相加②两种药物作用于不同靶点\受体,但作用性质相似;--增强③某药使组织\受体对另一种药物敏感性增高；④通过干扰神经递质的转运；⑤通过改变体液和电解质平衡。一、协同作用(synergism)机制：①两种药物作用于相同靶点\受体，且作用相似。如2种中枢抑制药或α激动药合用②两种药物作用于不同靶点\受体，但作用相似。如SMZ+TMP③某药使组织\受体对另一种药物敏感性增高：如氟烷使心脏对CA敏感性↑④通过干扰神经递质的转运：如三环类抑制CA再摄取→Adr升压作用↑⑤通过改变体液和电解质平衡：排钾利尿药\钙剂+强心苷结果：药物作用↓（疗效↓、不良反应↓）按拮抗结果分类：(1)相减作用：1+1＜1，如部分激动药与完全激动药(2)抵消作用：1+1＝0，如受体激动药与拮抗药(3)脱敏作用(4)翻转作用机制：作用于同一受体\靶点，但作用性质相反；作用于不同受体\靶点,但效应相反,如筒箭毒碱与新斯的明使组织\受体对另一种药物敏感性↓,如琥珀胆碱与乙酰胆碱二、拮抗作用（antagonism）二、拮抗作用（antagonism）按拮抗机制分类：生理性拮抗：2药作用于同一生理系统，但作用性质相反。如地西泮与咖啡因药理性拮抗：2药作用于同一靶点/受体，但作用性质相反。如受体激动药与阻断药生化性拮抗：2药在药动学方面相互影响。如酶诱导剂/酶抑制剂化学性拮抗：2药通过化学反应而相互拮抗。如肝素与鱼精蛋白。第二节药物相互作用（DrugInteraction）一、基本概念1、药物相互作用DrugInteraction：广义上是指同时或相继使用2种或2种以上的药物时，由于药物之间的相互影响，导致其中一个或几个药物作用（强度、时间、性质）发生不同程度改变的现象。对患者的影响：有益，无关紧要，有害。狭义上是指2种或2种以上的药物同时或相继使用时产生的不良影响，使药效降低甚至消失，或毒性增加。2、药物相互作用对的组成目标药（objectdrug或indexdrug）是指药效发生变化的药物。相互作用药或促发药（interactiondrug或precipitatingdrug）:是指促使另一种药的药效发生变化的药物。有的药物在某一药物相互作用对中是目标药，而在另一药物相互作用对中可能是促发药。如苯妥英钠。二、药物相互作用分类（一）按作用机制分类1、药剂学相互作用：是指在药物制剂进入可利用状态之前相互间发生物理或化学反应，使药物理化性质改变，从而影响药物疗效。2、药动学相互作用：是药物合用后在体内过程的任一环节发生相互影响，使血药浆浓度或在靶位的浓度发生变化，最终使药效发生改变。3、药效学相互作用：药物合用后使药理效应发生改变，而血药浓度无变化。二、药物相互作用分类（二）按严重程度分类1、轻度相互作用：药物联用造成的影响不大，无需改变治疗方案。2、中度相互作用：药物联用造成的不良后果确切，但仍可在密切观察下使用。如异烟肼+利福平3、重度相互作用：药物联用会造成严重的毒性反应，需要重新选药，或改变剂量和给药方案。如：肌松药+氨基糖苷类抗生素。（三）按发生概率分五级肯定，很可能，可能，可疑，不可能三、药物相互作用的机制药剂学相互作用药动学相互作用药效学相互作用抗生素之间的相互作用药物与食物间的相互作用（一）药剂学相互作用药物在体外配伍直接发生理化反应，使药物疗效降低或消失，称药剂学相互作用，又称体外药物相互作用（invitro）或配伍禁忌（incompatibility）。静脉滴注时尤应注意配伍禁忌。机制：溶剂改变、pH值改变、生成新的化合物、混合顺序的影响、离子作用的影响。1、溶剂改变注射液的溶剂多用注射用水，但有些非水溶性药物常用乙醇、丙二醇或甘油。如氢化可的松溶液+KCl溶液→氢化可的松沉淀红霉素粉针剂+NaCl或GNS→沉淀。(先用注射用水溶解，再与上述液体混合不沉淀)（一）药剂学相互作用机制2、pH值改变pH值相差较大的注射液混合时易发生变化，如:硫喷妥钠（偏碱）+GS（偏酸）→沉淀VitC+氨茶碱→沉淀，疗效↓琥珀胆碱（pH3.0-4.5）+硫喷妥钠（碱性）→琥珀胆碱水解、失效3、生成新的化合物如：CaCl2+NaHCO3→CaCO3↓4、药物混合的顺序有些药物直接混合可发生变化，若改变加药顺序可避免，如：氨茶碱+四环素/菸酸→沉淀氨茶碱+输液+四环素/菸酸→澄明5、离子作用一般情况下，阳离子型/阴离子型均可与非离子型混合，而阴、阳离子型混合时易发生变化。如β-内酰胺类+氨基糖苷类琥珀胆碱(pH3.0-4.5)+硫喷妥钠(碱性)1、影响药物的吸收多见于口服（1）胃肠pH的影响影响药物溶解度：需在酸性环境中溶解的药物（如铁剂、伊曲康唑等），与碱性药、抗酸药、制酸药同服可影响吸收。影响药物解离度：抗酸药可使弱酸性药物的解离度增大。（二）药动学相互作用（2）胃肠运动的影响改变胃排空和肠蠕动的药物可影响其他药的吸收速度和程度：促进或抑制胃排空的药物→目标药吸收速度↑或↓胃肠蠕动快→药物起效快,但在小肠吸收不全;相反,胃肠蠕动慢→药物起效慢，但在小肠吸收完全。对于易被胃酸或消化道酶灭活的药物而言，抑制胃肠蠕动则可降低生物利用度，如左旋多巴。（3）结合与吸附的影响多价金属离子+四环素类、喹诺酮类→络合物阴离子交换树脂与酸性药物亲和力强；吸附剂与抗生素同服可明显减少吸收。注意：上述情况服用时应间隔2-3h以上。案例一分析下列处方是否合理？Rp硫酸亚铁片0.3g×100sig.0.3gtidpoTabVitC100mg×20sig.100mgtidpo氧氟沙星胶囊0.1g×24sig.0.3gbidpo分析与小结不合理。硫酸亚铁减少喹诺酮类药物的吸收。拒绝调配，建议选用其他抗菌药。（4）对肠吸收功能的影响细胞毒类抗肿瘤药、对氨基水杨酸、新霉素可损害肠粘膜，影响肠吸收功能。（5）肠道菌群的改变地高辛可被肠道菌群代谢，若同服红霉素则可使地高辛血浓度增加1倍。（6）注射给药时对药物吸收的影响肾上腺素+普鲁卡因（7）吸入给药时对药物吸收的影响第二气体效应（secondgaseffect）：同时吸入高浓度气体（如N2O）和低浓度气体（如氟烷）时，低浓度气体的肺泡浓度及血中浓度迅速提高，较单独使用相等的低浓度气体时快；高浓度气体称为第一气体，低浓度气体称为第二气体，故称第二气体效应。机制：高浓度气体使低浓度气体在肺泡产生浓缩效应。案例二分析下面处方是否合理？RpPPA片0.25g×10sig.0.5gbidpo普鲁本辛片15mg×10sig.15mgprnpo吗丁啉片10mg×30sig.10mgbidpo案例二1、学生分组讨论10min2、小组长汇报讨论结果3、教师点评小结案例二分析与小结普鲁本辛可解除胃肠平滑肌痉挛，作用较强、较持久，主要用于缓解胃肠痉挛性疼痛。应在疼痛时服用，必要时4h后可重复1次。多潘立酮为胃肠动力药，在饭前15-30min服用。二者作用拮抗，不宜同时应用。抗酸药和抑制分秘药可降低多潘立酮的口服Ｆ，不宜与本品同时服用。因此，建议两药服用时间间隔4h以上。（1）竞争血浆蛋白结合部位近年研究表明，大多数蛋白结合置换性相互作用并不产生严重的临床后果。因为：置换→目标药游离型药物↑→分布及消除比例也↑，故仅引起血药浓度短暂波动。保泰松+华法林→抗凝作用↑、出血。2、影响药物的分布现在研究认为：华法林是R和S两种异构体的混合物，S异构体的活性较R异构体强5倍；保泰松对华法林的作用：①竞争置换②抑制S异构体代谢血中S异构体比例↑③促进R异构体代谢①改变组织血流量：缩血管药或扩血管药②组织结合点上的竞争置换：奎尼丁与地高辛竞争骨骼肌结合点，使地高辛血浓度增加1倍。（2）改变组织分布量3、影响药物的代谢影响药物代谢的药物相互作用发生率占药动学相互作用的40%，最具有临床意义。药物代谢主要依赖肝微粒体混合功能氧化酶系统，最主要为细胞色素P450单氧化酶系(CYP)。CYP是一个超家族，依次分为家族、亚家族、酶个体。CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6现已查明CYP3和CYP2C与药物代谢有关；约有1/3药物可被CYP3A4代谢；CYP2D6和CYP2C酶活性和水平个体差异大。酶诱导促使药物代谢加快，但不一定均导致药效降低。一般而言，酶诱导→目标药代谢↑→药效↓少数情况，酶诱导→目标药代谢↑→药效↑或毒性↑.如:苯巴比妥\苯妥英钠酶诱导→华法林代谢↑↑→药效↓利福平酶诱导→环孢素、糖皮质激素代谢↑→药效↓利福平诱导CYP2C9→环磷酰胺活化↑→药效↑利福平酶诱导→异烟肼乙酰化↑→肝毒性↑长期饮酒诱导CYP2E1→对乙酰氨基酚羟化↑→肝毒性↑（1）酶的诱导（2）酶的抑制酶抑制可使药物消除减慢，血药浓度升高，但能否引起有临床意义的相互作用取决于多种因素。（1）目标药的毒性及治疗窗的大小：红霉素酶抑制→阿斯咪唑代谢↓、心脏毒性↑（2）是否存在其他代谢途径：如唑吡坦约由5种酶代谢（3）与能抑制多种CYP的药物合用：如西咪替丁，已报道有70多种药物与之合用后有不同程度的代谢↓酶抑制常导致药物作用↑或毒性↑，但也有例外：奎尼丁酶抑制→可待因生成吗啡↓→药效↓（3）肠道CYP和P-糖蛋白的影响肠道CYP（主要为CYP3A4）的主要功能是参与肠道的首过消除。P-糖蛋白（P-gp）是一种跨膜转运蛋白，广泛存在于胃肠上皮、肝肾和血脑屏障的内皮细胞。其主要功能是通过ATP供能外排进入细胞的异源物质。已知现有的90%以上的药物都可能是P-gp的底物。（3）肠道CYP和P-糖蛋白的影响目前认为,口服药物在小肠上段进入吸收细胞后，有三种去向：①被P-gp泵回肠腔；②被肠道细胞中CYP代谢；③进一步吸收入门静脉。肠道CYP和P-gp共同限制药物吸收，二者的底物、抑制剂、诱导剂也有很大重叠性。（3）肠道CYP和P-糖蛋白的影响共同底物：如维拉帕米、硝苯地平等钙拮抗剂共同抑制剂：酮康唑、伊曲康唑、HIV蛋白抑制剂、西柚汁共同诱导剂：利福平、苯巴比妥CYP3A4特异性抑制剂：咪达唑仑案例三分析下面处方是否合理？Rp格列吡嗪胶囊5mg×10sig.5mg早餐前30minpo氟康唑胶囊50mg×30sig.150mgqdpo案例三学生分组讨论10min小组长汇报讨论结果教师点评小结案例三分析与小结此两药同时合用，氟康唑抑制肝脏微粒体酶，从而使格列吡嗪代谢降低，总清除率下降，血药浓度升高，降血糖作用增强，易发生低血糖反应。因此，建议适当减少格列吡嗪的用药剂量，并严密监测血糖浓度，以避免发生低血糖反应。案例四分析下面处方是否合理？Rp：克拉霉素片0.25g×10sig：0.25gbidpo卡马西平胶囊0.1g×30sig：0.1gbidpo案例四分析下面处方是否合理？Rp克拉霉素片0.25g×10sig.0.25gbidpo卡马西平胶囊0.1g×30sig.0.1gbidpo案例四1、学生分组讨论10min2、小组长汇报讨论结果3、教师点评小结分析与小结此两药同时合用，卡马西平诱导肝脏微粒体酶，从而使克拉霉素代谢加快，总清除率增高，血药浓度下降，