帕金森病非运动症状的识别和治疗

帕金森病非运动症状的识别和治疗主要内容PD非运动症状（NMS）的概述PD非运动症状的认识过程PD非运动症状的流行病学特征PD非运动症状的分类PD非运动症状的临床特征与治疗PD的临床表现•Resttremor•Rigidity•Bradykinesia•PosturalinstabilityMotorsymptomsNonmotorymptoms•Lossofsmell•REMbehaviourdisorder•Depression•Dementia•Autonomicdysfunction•RLS黑质—纹状体通路中脑边缘及皮质通路一、PD非运动症状概述PD非运动症状（NMS）针对运动症状（静止性震颤、肌强直、运动减少、姿势步态障碍）而言，非运动症状主要包括感觉障碍，睡眠障碍，精神、认知功能障碍，自主神经功能障碍等PD非运动症状波动“关”期多见，也可出现在“开”期PD非运动症状在PD诊断中的作用目前尚不能列为PD的诊断证据关注帕金森病的非运动症状•非运动症状可能出现在运动症状之前•嗅觉、认知、情绪障碍等非运动症状和运动缺陷之间可能存在分离现象•非运动症状比运动症状对患者的影响更大，导致生活质量下降，预期寿命缩短•对非运动症状的认识和治疗不足新观点：PD是一个多系统的疾病,累及许多黒质以外的系统。如:中脑多巴胺神经元(被盖腹侧A10区)、去甲肾上腺能（篮斑，A6区），5－HT能（dorsalrephenucleus）,胆碱能神经元（Meynert基底核）以及组织胺和神经肽系统等。二、PD非运动症状认识过程“AnEssayontheShakingPalsy”(JamesParkinson1817，原文载录)“thesensesandintellectremainuninjured”（无感觉及认知功能受损）“withthesalivaarecontinuallytricklingfromthemouth.Thepowerarticulationislost.Theurineandfaecesarepassedinvoluntarily;andatthelast,constantsleepiness,withslightdelirium,andothermarksofextremeexhaustion,announcethewished-forrelease.”(“…不断流涎，吐词不能，尿便失禁；最后，出现睡眠障碍，谵妄，以及极度疲劳感，渴望得到解脱”)PD非运动症状认识过程临床发现：随着运动症状得到药物控制，非运动症状开始得到关注流行病学证据：便秘，嗅觉缺失，抑郁等可早于运动症状而出现PD病理证据的发现：认知功能障碍---Meynert基底核胆碱能神经元的缺失自主神经功能障碍---Auerbach（奥氏）神经丛内自主神经元LB样结构Braak（2003）假说：挑战“变性始于黑质多巴胺能神经元”Braak临床分期前运动障碍期：stageI：(IX,X运动神经背核)嗅觉；stageII：(延髓)睡眠,头痛,运动减少,情感；stageIII：(桥脑被盖)体温调节,认知,抑郁,背疼；运动障碍期：(致密部)stageIV：四主症；运动－精神障碍期：stageV：(新皮层)运动波动,频发疲劳；stageVI：(新皮层)错乱,视幻觉,痴呆,精神症状帕金森病病理并非始于黑质致密部•运动前期1：(延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球und/oder中央网状带/intermediatereticularzone)）：嗅觉障碍；•运动前期2：(延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核、巨细胞核、基底前脑和中间皮质、蓝斑－蓝斑下区复合体）：睡眠，头痛，运动减少，情感；•运动前期3：(2+中脑:黑质致密部)色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼；•运动障碍期（4期）：四主症；•5期：(新皮层)运动波动，频发疲劳；•6期：(新皮层)错乱，视幻觉，痴呆，精神症状NEUROLOGY2007;68:948–952重新认识PD：Braak病理分级的意义重新认识帕金森病•出现帕金森病四主症已是疾病中、晚期•PD需要早期发现、早期诊断、早期治疗•PD非运动症状可能独立于运动症状单独存在•PD治疗目标不仅要缓解运动症状，还要治疗非运动症状和预防运动并发症的发生ParkinsonismandRelatedDisorders16(2010)79–84PD非运动症状认识过程PD非运动症状认识过程2006年3月，欧洲神经病学联盟(EFNS)和国际运动障碍学会(MDS)发布“晚期PD治疗指南”，关注非运动症状2006年4月：美国神经病学学会(ANN)发布“PD合并抑郁、精神障碍和痴呆的诊断及治疗指南”2006年6月：英国国家临床技术研究院将PD非运动症状列为亟需解决的临床问题之一2009年9月：中国帕金森病治疗指南（修订版）2010年7月：美国神经病学会“PD非运动症状的治疗指南”2010年8月：EFNS“晚期PD治疗”2011年10月：MDS关于PD治疗方法更新三、PD非运动症状流行病学国外PD非运动症状发生率抑郁：10-45%，可高达76%胃肠道功能减退：70%睡眠障碍：60-98%排尿障碍：57-83%便秘：70%精神病：25-30%痴呆：30-40%，最高达78.2%多汗：64%嗅觉障碍：90%性功能障碍：80%疼痛：40-75%疲劳：50%体位性低血压：50%流涎：70-75%ChaudhuriKR.LancetNeurol.2006Mar;5(3):235-45.ZiemssenT.ParkinsonismRelatDisord.2007Aug;13(6):323-32.UzerengiS,ParkinsonismRelatDisord.2007;13Suppl3:S450-6.Horstink.EurJNeurol2006Nov;13(11):1186-202意大利55个中心参与的调查（1072位PD患者）Movementdisorders24(2009)1641-1649PD非运动症状流行病学非运动症状发生率非运动症状汇总疾病等级（Hoehn和Yahr分级）11.5-22.5-34-5N=1072(%)N=167(%)N=515(%)N=325(%)N=59(%)胃肠道症状654（61.0）76（45.5）280（54.4）250（76.9）36（73.5）疼痛653（60.9）85（50.9）302（58.6）218（67.1）39（79.6）泌尿系统症状614（57.3）72（43.1）266（51.7）222（68.3）44（89.8）心血管症状158（14.7）22（13.2）70（13.6）53（16.3）11（22.5）睡眠687（64.1）80（47.9）312（60.6）245（75.4）40（81.6）疲劳623（58.1）63（37.7）291（56.5）224（68.9）40（81.6）淡漠328（30.6）41（24.6）138（26.8）119（36.6）24（49.0）注意力/记忆力479（44.7）63（37.7）208（40.4）168（51.7）32（65.3）皮肤260（24.3）24（14.4）102（19.8）112（34.5）16（32.7）精神症状716（66.8）102（61.1）326（63.3）238（73.2）41（83.7）呼吸系统191（17.8）16（9.6）80（15.5）74（22.8）15（30.6）其它515（48.0）62（37.1）247（48.0）168（51.7）29（59.2）国际性项目（545位PD患者）英国、美国、意大利、德国、日本、以色列MovementDisorders22(2007)1623-1629PD非运动症状流行病学各国非运动症状发生率（NMS问卷调查）非运动症状是%非运动症状是%非运动症状是%夜尿32562眩晕19537味觉/嗅觉15229尿急29356梦中肢动18736疼痛15129便秘27552兴趣减退18235吞咽14928抑郁26350性趣17834下落感14728注意力24046生动梦境17834幻觉11823失眠24046性功能障碍16832多视10520焦虑23845水肿16431体重9618健忘、记忆下降23545日间过度睡眠16331呕吐7514不宁腿21942尿不尽15730妄想5811流涎21842多汗15730尿失禁438PD非运动症状流行病学国内PD非运动症状发生率（2006-2010年共10篇文献统计）抑郁：57%（500人）睡眠障碍：45%（592人）便秘：57.4%（315人）记忆力下降：40%（485人）感觉障碍：29%（201人）PD非运动症状出现时间1，未出现运动症状(PD诊断前)嗅觉功能障碍（具有早期提示诊断价值）睡眠异常（REM睡眠行为障碍，日间过度睡眠）排尿异常（尿急，尿频，夜尿，尿失禁）便秘情感障碍（抑郁）认知功能障碍（执行功能，视空间功能）体重减轻疼痛PD非运动症状流行病学AmosD.Korczyn.JournaloftheNeurologicalsciences2010,289:2-62，早期PD:除了PD诊断前的非运动症状外，焦虑症状比较常见3，晚期PD：较严重的抑郁淡漠--特征性表现为缺乏始动性，拒绝治疗精神症状--精神错乱发作，妄想，视听幻觉、偏执狂最严重的表现为Capgras综合征（易人）--严重影响生活质量，给照料者带来严重压力PD非运动症状流行病学AmosD.Korczyn.JournaloftheNeurologicalsciences2010,289:2-6帕金森病非运动症状出现时间发生率高—60%的PD患者具有一项以上的非运动症状—25%的患者具有四项以上的非运动症状—21%的PD患者以非运动症状起病识别率低—62%的非运动症状没有报告影响生活质量—非运动症状对生活质量的影响可能超过运动症状治疗困难—目前应用的抗PD药物仅对部分非运动症状有效，并能诱发或加重某些非运动症状—有关非运动症状治疗的RCT证据相对较少PD非运动症状流行病学帕金森病非运动症状四、PD非运动症状分类一．感觉障碍：嗅觉障碍、疼痛二．睡眠障碍：入睡困难、维持困难、RBD、不宁腿综合征三．神经精神障碍抑郁、焦虑和淡漠认知功能障碍：MCI、痴呆幻觉及其他精神症状四．自主神经功能障碍交感神经受损的症状：直立性低血压、出汗异常副交感神经受损症状：便秘、尿潴留、阳痿国际运动障碍学会（MDS）推荐的非运动症状评价量表总体评价：非运动症状问卷(NMSQ)抑郁：Beck抑郁问卷(BDI)老年抑郁量表(GDS)汉密尔顿抑郁量表(HAMD)综合性医院焦虑抑郁量表(HADS)Montgomery-Asberg抑郁量表(MADRS)抑郁自评量表(SDS)国际运动障碍学会（MDS）推荐的非运动症状评价量表情感淡漠：情感淡漠量表(AS)自主神经功能障碍帕金森病自主神经功能障碍量表(SCOPA-AUT)精神症状简明精神病量表(BPRS)神经精神症状问卷(NPI)阳性与阴性症状量表(PANSS)阳性症状量表(SAPS)阴性症状量表(SANS)五、PD非运动症状临床特征与治疗国内外有关PD治疗指南的颁布状况美国神经病学会指南（ANA，2006）欧洲神经病学联盟与国际运动障碍病学会指南（EFNS，MDS，2006）英国神经病学会（NICE，2006）中国帕金森病学组指南2009美国神经病学会PD非运动症状治疗指南2010（一）感觉障碍1、嗅觉障碍80%-90%的PD患者存在嗅觉障碍嗅觉障碍可能发生在运动症状出现之前，具有早期诊断价值2006年美国ANN“新发PD诊断和预后指南”：嗅觉功能检测可能有助于鉴别PD和帕金森综合征，明显的嗅觉功能障碍提示为PD，而非帕金森综合征治疗：？五、PD非运动症状临