肿瘤维持治疗进展

一、背景NSCLC治疗模式传统的NSCLC治疗模式确诊CRPRSDPDPD观察、等待二线或后续一线很多患者由于症状及体力状态的快速恶化而不接受更多的治疗100例一线含铂化疗~75例临床获益观察、等待2-3个月~38例二线治疗Stinchcombe的研究能接受后续治疗的患者才最有可能从治疗中获得生存的益处.新的NSCLC治疗模式确诊CRPRSDPDPD一线维持治疗二线或后续二、主要内容NSCLC的维持治疗NSCLC维持治疗的定义继续维持治疗换药维持治疗4-6周期含铂两药一线化疗有效或病情稳定至少一种一线药物治疗另一种非一线药物治疗NSCLC维持治疗的目的延长疾病进展预防症状恶化维持体力状态，使患者能接受更多的治疗延长总生存期NSCLC维持治疗的特点有效耐受良好积极治疗/风险比NSCLC维持治疗的常用药物厄罗替尼多西他赛贝伐珠单抗西妥西单抗培美曲塞吉非替尼维持治疗NSCLC维持治疗研究现状多西他赛（Fidia研究）RandomiseTreatedORR29%OffStudyn=245IIIb/IVNSCLCn=562GCn=552(388received4cycles)SD,PR,CRn=307延迟治疗组n=154延迟多西他赛治疗n=91立即多西他赛治疗n=142立即治疗组n=153HR=0.71(0.55–0.92)Log-rankp=0.0001Immediate(n=153)Delayed(n=154)LRp-ValueMedianPFSmonths(95%CI)6.5(4.4,7.2)2.8(2.6,3.4)0.000112-monthPFS,%(95%CI)20%(13,26)9%(5,14)延迟多西他赛(n=156)立即多西他赛(n=153)时间（月）06121824303642481.00.80.60.40.20概率图1立即治疗组与延迟治疗组PFS比较注：用多西他赛维持治疗能延长NSCLC患者无进展生存时间立即多西他赛(n=153)延迟多西他赛(n=156)1.00.80.60.40.20时间(月)06121824303642485460HR=0.84(0.65–1.08)Log-rankp=0.085图2立即治疗组与延迟治疗组OS比较培美曲塞（JMEN研究）2:1R培美曲塞+BSC(n=441)主要终点：PFS安慰剂+BSC(n=222)IIIB/IVNSCLCPS0-1CR/PR/SDNon-squamousTime(months)PFSprobability036912151821241.00.80.60.40.20.0PemetrexedPlaceboHR=0.47(0.37–0.6)Log-rankp0.000014.41.8图3培美曲塞组与安慰剂组PFS比较注：用培美曲塞维持治疗显著延长NCLC中非鳞癌患者无进展生存时间SurvivalTime(months)NonsquamousPemetrexedMedian=14.4monthsPlacebo:Median=9.4monthsHR=0.66(95%CI:0.49–0.88)p=.005SurvivalTime(months)SurvivalProbability图4培美曲塞组与安慰剂组OS比较注：用培美曲塞维持治疗显著延长NCLC中非鳞癌患者总生存时间表1培美曲塞组与安慰剂组治疗有效率比较注：用培美曲塞维持治疗能使NCLC患者治疗有效率提高培美曲塞+顺铂x4周期Non-PD(n=539)安慰剂(n=180)培美曲塞(n=359)PDIIIB/IVNSCLC非鳞癌(n=939)培美曲塞（PARAMOUNT研究）PD2011年ASCOTime(Months)03691215SurvivalProbability0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Pemetrexed:median=4.1mos(3.2-4.6)Placebo:median=2.8mos(2.6-3.1)Log-rankP=0.00006UnadjustedHR:0.62(0.49-0.79)Pem+BSCPlacebo+BSC图5培美曲塞组与安慰剂组PFS比较注：用培美曲塞维持治疗显著延长NCLC患者无进展生存时间Pemetrexed(N=316)n(%)Placebo(N=156)n(%)P-valueCR00PR9(2.8)1(0.6)RR:CR+PR9(2.8)1(0.6)0.176SD218(69.0)92(59.0)DCR:CR+PR+SD227(71.8)93(59.6)0.009PD88(27.8)61(39.1)Other/ND1(0.3)2(1.3)表2培美曲塞组与安慰剂组治疗疗效比较注：用培美曲塞维持治疗能使NCLCSD患者治疗有效率明显提高吉西他滨、特罗凯（IFCT-GFPC0502研究）主要终点：PFSCRPRSDNSCLCIIIB期-IV期顺铂+吉西他滨x4周期(N=834)PDPDPDRN=464观察组N=155吉西他滨组N=154特罗凯组N=155维持治疗二线治疗培美曲塞培美曲塞培美曲塞ObservationGemcitabineHR=0.55(0.43–0.70)Log-ranktestp0.00013.8PFSprobabilityTime(months)1.00.80.60.40.20.005101520253035401.9图6吉西他滨组与安慰剂组PFS比较注：用吉西他滨维持治疗能延长NCLC患者无进展生存时间00.20.40.60.81.0010203040PFS概率时间（月）HR=0.83(0.73-0.94)log-ranktest:p=0.002观察组特罗凯图7特罗凯组与安慰剂组PFS比较注：用特罗凯维持治疗能延长NCLC患者无进展生存时间1:1晚期NSCLCn=1,949非PDn=8894周期含铂一线化疗安慰剂PD特罗凯PD特罗凯（SATURN研究）PFSprobabilityTime(weeks)081624324048566472808896Time(weeks)0816243240485664728088961.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20HR=0.81(0.70–0.95)Log-rankp=0.0088Erlotinib(n=438)Placebo(n=451)OSprobability图8特罗凯组与安慰剂组PFS、OS比较HR=0.71(0.62–0.82)Log-rankp0.0001Erlotinib(n=437)Placebo(n=447)注：用特罗凯维持治疗能延长NCLC患者无进展生存时间和总生存时间OSprobability1.00.80.60.40.200369121518212427303336Time(months)9.612.011.912.5SD安慰剂组(n=235)CR/PR安慰剂组(n=210)SD特罗凯组(n=252)CR/PR特罗凯组(n=184)特罗凯维持治疗给SD患者应有的生存时间特罗凯（SATURN研究）图9特罗凯组SD患者与安慰剂组SD患者OS比较1.00.80.60.40.200369121518212427303336Time(months)10.613.7HR=0.76(0.59–1.00)Log-rankp=0.0457Tarceva(n=155)Placebo(n=142)HR=0.67(0.48–0.92)Log-rankp=0.0116Tarceva(n=97)Placebo(n=93)OSprobability1.00.80.60.40.200369121518212427303336Time(months)8.311.3图10鳞癌特罗凯组与安慰剂组OS比较图11非鳞癌特罗凯组与安慰剂组OS比较Log-rankp=0.228522.11.00.80.60.40.200369121518212427303336Time(months)Tarceva(n=15)Placebo(n=15)HR=0.48(0.14–1.62)OSprobabilityTime(months)03691215182124273033361.00.80.60.40.208.712.4Tarceva(n=114)Placebo(n=103)HR=0.65(0.48–0.87)Log-rankp=0.0041图12野生型NSCLC特罗凯组与安慰剂组OS比较图13突变型NSCLC特罗凯组与安慰剂组OS比较OSprobabilityTime(weeks)081624324048566472808896PFSprobability1.00.80.60.40.20PFSHR=0.10(0.04–0.25)Log-rankp0.0001Erlotinib(n=22)Placebo(n=27)03691215182124273033361.00.80.60.40.20Time(months)OSHR=0.83(0.34–2.02)Log-rankp=0.6810Erlotinib(n=22)Placebo(n=27)OSprobability图14厄罗替尼组中EGFRmut+亚组与安慰剂组PFS、OS比较1:1Non-PDn=296含铂x4周期安慰剂PD吉非替尼PDIIIB/IVNSCLC吉非替尼（INFORM）HR(95%CI)=0.42(0.33,0.55);p0.0001吉非替尼(n=148)安慰剂(n=148)中位PFS,月6-个月PFS,%12-个月PFS,%4.847.333.22.615.02.901640567296112PFS概率(%)01040608010020305070908243248648088104随机时间(周)图15吉非替尼组与安慰剂组PFS比较注：用吉非替尼维持治疗能延长NCLC患者无进展生存时间01640567296112总生存(%)01040608010020305070908243248648088104120128时间(周)HR(95%CI)=0.84(0.62,1.14);p=0.2608吉非替尼(n=148)安慰剂(n=148)中位OS,月6个月生存率,%12个月生存率,%18.782.268.816.984.966.0图16吉非替尼组与安慰剂组OS比较020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)时间(周)HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)吉非替尼(n=15)中位PFS,16.6个月安慰剂(n=15)中位PFS,2.8个月图17吉非替尼组中EGFR突变型亚组与安慰剂组PFS比较注：用吉非替尼维持治疗能延长NCLCEGFR突变型患者的无进展生存时间100806040200081624324048566472808896104112PFS(%)吉非替尼安慰剂(n=25)(n=24)中位PFS2.71.5月事件,n(%)26(100)24(100)HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51)时间(周)图18吉非替尼组中EGFR野生型亚组与安慰剂组PFS比较以上各项研究表明：特罗凯、培美曲塞、吉非替尼、多西他赛维持治疗能延长NSCLC患者的PFS；特罗凯、培美曲塞延长PFS的同时能延长患者的OS。一线治疗后SD患者进行维持治疗获益较为突出。小结维持治疗作为一种新的治疗模式并不适合所有患者，需要掌握适应症。1、经诱导化疗后，患者疗效评价有效或稳定者；2、患者有较好的身体状态，化疗时KPS80分；3、对于非鳞癌亚型，选培美曲塞或特罗凯较佳；4、对于EGFR突变型，应首选EGFR-TKI。小结