药代动力学

第二章药动学(pharmacokinetics)WhydomeneedtoknowPK?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)Forhowlong药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)体内药物浓度随时间变化的动力学规律Definition药物的处置（drugdisposition）—吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化，也称药物的体内过程(bodyprocess)药物转运(transportationofdrug)—吸收、分布及排泄过程。生物转化(biotransformation)—代谢变化的过程。消除（elimination)—药物的代谢和排泄的过程。第一节药物跨膜转运（一）被动转运（passivetransport）:顺浓度梯度、与脂溶性和分子量有关、不耗能。1.Simplediffusion：脂溶扩散，解离度对药物扩散影响很大。大多数药物以这种方式转运。扩散速率（R）=D`A（C1-C2）/X（D`：扩散常数，A：面积，X：膜厚度）。2.Filtration：水溶性扩散，借助膜两侧的流体静压和渗透压，分子量小于100，不带电荷的极性分子。如肾小球滤过。3.Facilitateddiffusion（二）主动转运（activetransport)（三）膜动转运（cytosis）TransferofdrugsacrossMembranesFiltration(Aqueousdiffusion)ExtracellularIntracellularSimplediffusion(Lipiddiffusion)Carrier-mediatedtransport1.Activetransport2.Facilitateddiffusion肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过Ka=[H+][A][HA]pKa=pH-log[A][HA][A][HA]10pH-pKa=酸性药碱性药pH和pKa决定药物分子解离多少pKa-pH酸性药(Acidicdrug):HAH++A碱性药(Alkalinedrug):BH+H++B(分子型)离子障（iontrapping）：分子极性低，疏水，溶于脂，可通过膜离子极性高，亲水，不溶于脂，不通过分子越多，通过膜的药物越多分子越少，通过膜的药物越少A+H+HAHAH++A[A][HA]10pH-pKa=Plasma：pH=7Stomach：pH=411102105CromolynSodium(色甘酸钠)pKa=2,Acidic=107-2=105[A][HA]10pH-pKa==104-2=102TotalTotalExample101100001某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？问题第二节药物的体内过程一、药物的吸收1、吸收2、吸收部位：消化道，皮内或肌肉，呼吸道，皮肤和黏膜•影响药物吸收的因素1、药物的理化性质2、首关效应，如硝酸甘油3、吸收环境•胃肠道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07Fick扩散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(单位时间分子数)=面积通透系数厚度GItractfactorsaffectingabsorption胃酸stomachAcid微生物群microflora蠕动度motility消化酶digestiveenzymes稀释dilution代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉首过消除(Firstpasseliminaiton)二、药物的分布和影响因素•药物的分布1、血浆蛋白结合2、局部器官血流量3、组织的亲和力4、体液的pH值和药物的理化性质5、体内屏障（1）血脑屏障；（2）胎盘屏障血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)胎毛细血管内皮对药物转运的选择性脂溶度、分子大小是主要影响因素(MW600易通过；1000不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解胎盘有代谢（如氧化）药物的功能转运方式和其它细胞相同：简单扩散大多数药物均能进入胎儿胎盘屏障（Placentalbarrier）三、药物的代谢1、药物代谢：是指药物在体内发生结构的变化。由活性药物转化成无活性的代谢物，称为灭活（inactivation）；由无活性或活性较低的药物变为有活性或活性强的药物称为活化(activation)。代谢部位主要是肝脏或其他组织，其代谢酶称为药酶。2、药物的代谢反应——两相反应第一相反应—氧化、还原及水解第二相反应—结合反应第一相反应3、氧化反应（1）氧化反应：羟化（加氧）、脱氢、脱氨。（2）部位：微粒体酶或非微粒体酶系；微粒体酶系：主要存在肝脏组织，氧化后，发生结合反应，使药物水溶性增加，从肾脏排出。如表3-1。非微粒体酶系：主要存在于肝、肾、肺等组织。发生脱氢（醇脱氢）、脱氨等反应。依赖于辅酶I（NAD+）•单胺氧化酶（MAO）（黄素蛋白）：分布于线粒体外膜，存在于肝、肾、肠和神经等组织。氧化底物为生物氨类，如儿茶酚胺、酪胺、5-羟色胺及N-甲基组胺的脱胺反应。•黄嘌呤氧化酶（黄素蛋白）：氧化嘌呤类药物和尿酸形成。4、还原反应（1）微粒体酶系：偶氮基和硝基的药物经肝微粒体酶还原为胺类。如氯霉素还原。卤代化合物脱氢还原。（2）非微粒体酶系：水合氯醛的还原。5、水解反应(1）酯键水解(2）酰胺键水解(3）酰肼类和苷类药物水解第二相反应6、结合部位：肝脏、肾脏、胃肠道黏膜、皮肤、肺和脾7、结合基团葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、乙酰化、甲基化•肝微粒体酶肝微粒体酶——混合功能氧化酶系，又称单加氧酶，能催化药物等外源性物质的代谢。存在部位为肝细胞内质网，主要的氧化酶是细胞色素P-450，结构与血红蛋白相似，有以Fe2+为中心的血红素，与CO结合后的吸收主峰在450nm处，故名P-450酶系。药物对肝微粒体酶系的影响酶诱导剂：乙醇，苯巴比妥、利福平酶抑制剂：氯霉素、异烟肼、保泰松等CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6代谢I期II期药物结合药物无活性活性或结合结合药物亲脂亲水排泄四、药物的排泄•排泄（excretion）是药物的原形或代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。•排泄途径：肾脏、胆汁、乳腺、呼吸道、皮肤及分泌物。•影响药物排泄的因素：药物的酸碱度；溶解度；水溶性。肾小管滤过率，药物竞争抑制等。LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(biliaryexcretion)和肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct第三节药代动力学的基本概念1.血药浓度—时间曲线及意义•分析药物在体内随时间的变化过程。•指导医生临床合理用药，参考药物的潜伏期（药物起作用的时间）、持续期（药物维持时间）、残留期（与药物的蓄积中毒有关）。（参考图）血药浓度——时间变化曲线潜伏期持续期残留期血药浓度时间药峰浓度最低中毒浓度最低有效浓度2、药物消除动力学•一级消除动力学特点：单位时间内消除药物百分率不变（低浓度时），呈指数衰减，药-时曲线呈曲线，半对数坐标图呈直线，称线性动力学过程。dC/dt=-ketCt=C0e-ket•零级消除动力学特点：衡量消除（高浓度时），药-时曲线呈直线，半对数坐标图呈曲线，称非线性动力学过程。dC/dt=-k0Ct=-k0t+C0消除5单位/h2.5单位/h1.25单位/h消除2.5单位/h2.5单位/h2.5单位/h混合速率（动力学）低浓度(10mg/L):一级高浓度(10mg/L):零级020406080100100501051时间时间一级零级一级零级血浆药物浓度血浆药物浓度一/零级动力学的药-时曲线（左：常规坐标图，右：半对数坐标图）Ct=C0e-ketCt=-k0t+C03、房室模型一室开放型模型：药物进入血循环并均匀分布于全身。D=CVd，二室开放型模型：药物首先进入中心室，再进入周边室。C=Ae-at+Be-ßt分布相（ą相）消除相（ß相）血药浓度时间快速静注二室模型药物——时间曲线ąß二室模型计算公式：C=Aet+BetC:t时血浆药物浓度:分布速率常数:消除速率常数B相外延至纵轴的截距A实测浓度和相各相应t时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距e:自然对数之底＝2.718斜率=-/2.303斜率=-b/2.303A+B3、药代动力学基本参数（1）曲线下面积（areaundercurve，AUC）：药物—时间曲线下所覆盖的面积，其大小反映药物进入血循环的总量。AUC0=AUC0n+Cn/β（2）半衰期（halflifetime，t1/2）：药物在血浆中下降一半所需要的时间，主要反应体内药物的消除速度。未加说明的半衰期就是指药物消除半衰期。计算公式：t1/2=0.693/ke（3）生物利用度(Bioavailability)定义：经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的百分率和速度称生物利用度。F=A/D*100%，A：体内药物总量；D：用药剂量。绝对生物利用度：血管外给药量和静脉注射后量（AUC）的比值。相对生物利用度：同一血管外给药途径的某一种制剂的AUC与相同标准制剂AUC的比值。生物等效性（bioequivalence）：两个药学（有效成分、剂量、剂型和给药途径）等同的药品，若它们所含的有效成分的生物利用度无差别，称为生物等效性。药物的（不同制剂或相同药物不同厂家）生物不等效性是临床应注意的问题。相对生物利用度：不同制剂AUC比较F=(AUC受试制剂AUC标准制剂)×100%药物到达全身血循环内的相对量和速度吸收相对量：绝对生物利用度：吸收速度：TmaxF=100%AUC血管外AUC静注血药浓度时间最低有效浓度ABCA、B、C三种制剂药-时曲线比较（4）表观分布容积（apparentvolumeofdistribution，Vd）（i）计算Vd=D/C（ii）意义：A：表示药物在体内的分布均匀程度，0.14~0.29L/kg药物主要分布在细胞外，如磺胺药。0.3~0.4L/kg药物主要分布在细胞内接近0.6L/kg则细胞内外分布，如苯妥英钠及安替比林等。B：计算期望药物浓度所需的给药剂量（iii）影响因素：药物的酸硷性；药物的血浆蛋白结合率（如弱酸性药物与血浆蛋白的结合率高，而弱碱性药物的血浆蛋白的结合率低）；受体密度（如地高辛受体在心脏密度高）；生理性屏障等。（5）清除率（clearance，CL）机体器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是说单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。是多器官清除药物的总和，也称总体清除率，又因是根据血浆计算的，故也称为血浆清除率。计算公式：CL=A/AUC=Vdke，单位：L/h或ml/min（6）多次给药和给药方案多次给药的药-时曲线为一锯齿型曲线。当用药量与消除量达到动态平衡时，曲线在某一水平范围内波动，即达到稳态血浆浓度或坪值。靶浓度（targetconcentration）有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css）根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准