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凝胶制剂概况凝胶制剂由药物溶解或均匀分散于凝胶中制成。因凝胶能与作用部位紧密黏附，有较好的生物相容性，多通过皮肤、黏膜给药，也可口服发挥药效。由于凝胶吸水溶胀后形成的水化凝胶层对药物有一定的控制释放作用，现广泛用于缓释、控释系统，加上凝胶制剂本身具有透气性佳，不污染衣物，作用持久，使用方便等特点，近来对凝胶制剂的研究日益增多。1.制剂类型1.1按作用部位分①皮肤用：此类制剂非常多，所用药物主要涉及抗细菌、抗病毒、抗真菌、解热镇痛激素、局部麻醉、解毒、维生素类以及许多具有祛瘀镇痛、活血通经、清热燥湿、泻火解毒、疗疮等作用的中药。②口腔黏膜用：多用于治疗口腔厌氧菌感染及促进溃疡愈合，以硝咪唑类药物为主。③眼贴膜用：盐酸地匹福林眼用凝胶剂，阿昔洛韦眼用凝胶。④鼻粘膜用：复方环麻滴鼻凝胶剂，用于治疗急慢性鼻窦炎、过敏性鼻炎及感冒引起的鼻塞等。⑤直肠粘膜用：直肠用凝胶剂来治疗小儿哮喘。⑥口服：口服云南白药凝胶治疗消化道大出血。1.2按剂型分①普通亲水凝胶：凝胶制剂大多采用亲水性高聚物为基质，制成含药的普通亲水凝胶。②复乳型凝胶：司盘．80和三乙醇胺为复乳的乳化剂，以羧甲基纤维素钠(CMC．Na)和聚乙烯醇(PVA．124)作为混合型亲水凝胶基质，制成W／O／W复乳凝胶剂，具有药物浓度高、不易挥发、作用持久的特点。③脂质体凝胶：为解决皮肤或黏膜给药所致的药物不良反应问题，将剂型改作脂质体。有报道对硝酸益康唑脂质体凝胶和盐酸丁卡因脂质体凝胶进行研究，取得满意效果。2.常用基质凝胶是由大分子材料交联成网状结构作为骨架，凝胶基质多为单独或联合使用亲水性高聚物的大分子材料，基质的选择对凝胶剂的流变学性质及释药性有重要影响。常用基质有以下几种。①丙烯酸树脂类：以卡波姆为代表，还有以1％交联聚丙烯酸钠-400(SDL-B一400)为基质的。卡波姆，又名卡波普(carbopo1)为一类由丙烯酸与烯丙基蔗糖或季戊四醇交联而成的高分子聚合物，根据聚合度的不同，形成了多种规格的产品。卡波姆易溶于水形成酸性胶体溶液，加无机碱或有机碱可将卡波姆中和成透明且稠厚的凝胶，释药快，无毒，无刺激，与皮肤、黏膜具有良好的藕合性，所成的凝胶还具有良好的乳化性和成膜性，目前已成为最常用的理想的凝胶基质。②纤维素衍生物：常用的有CMC—Na、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)羧甲基淀粉钠等。③乙烯聚合物：常用的有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)等。④天然树胶：有西黄耆胶、果胶、明胶、海藻酸、黄原胶、琼脂等。3.几种凝胶基质的配方举例①芩柏凝胶的最佳基质配方为：羟丙甲基纤维素2．5％，卡波姆0．75％，三乙胺0．75％，甘油5％，丙二醇5％，，氮酮2％。（加入药物、蒸馏水等总重的比例）②盐酸米诺环素微球凝胶基质处方：卡波姆9401．0g，丙二醇10g，甘油10g，氢氧化纳钠0．2g，加纯化水至100g。制法：取1．0g卡波姆940，加入适量纯化水中充分溶胀，另取纯化水适量，溶解丙二醇和甘油，并与上述卡波姆溶液混合均匀，边搅拌边加入氢氧化钠溶液，使其成为凝胶基质。取基质7．8g，加入2．2g微球搅拌均匀即得2％盐酸米诺环素微球凝胶剂。其稳定性较好，密闭避光在4℃冰箱放置3个月未见微球有明显聚集现象。③复方血竭凝胶基质配比为：卡波姆9401％，甘油30％，三乙胺醇15％，氮酮、乙醇适量。4.凝胶制剂制备工艺举例①小儿清凉止痒凝胶制剂主药处方：麝香草酚0.75g，薄荷脑3.00g，水杨酸甲酯1.255g，樟食1.25g，桉油1.25g，丁香酚0.25g水杨酸0.75g，95%乙醇适，凝胶基质加至1000g。凝胶制备操作：前一天将卡波姆洒于适量纯化水中搅拌均匀，隔夜后成为凝胶剂基质。薄荷脑、麝香草酚、水杨酸甲酯、樟脑、桉油、丁香酚、水杨酸加适量乙醇溶解后，将挥发油的乙醇溶液加入到凝胶基质中，混合均匀，加入余量的纯化水至配制量。开启SKU一0014400小型搅拌机。调节搅拌机转速。在搅拌中缓缓滴加处方量的三乙醇胺。最佳工艺条件：乙醇使用量40％，中和剂三乙醇胺使用量1．2％．搅拌速度为60rpm·min-1。②富马酸氯马斯汀凝胶制剂处方组成：富马酸氯马斯汀lg，Carbopol一94010g，甘油100g，乙醇50g，丙二醇50g，聚山梨酯802g，氮酮lOg，氢氧化钠4g，蒸馏水加至1000g。制备工艺：将Carbopol一940撒入甘油表面，用研磨法使其充分浸润完全后，加200ml蒸馏水研磨细腻，再加400ml蒸馏水，使之充分溶胀。聚山梨酯80，氢氧化钠溶于100ml蒸馏水后加入上液研磨，再将富马酸氯马斯汀和氮酮溶于乙醇、丙二醇中逐渐加入搅匀，加蒸馏水至全量，搅拌均匀，除去气泡，即得。③复方左氧氟沙星缓释眼凝胶制剂处方：乳酸左氧氟沙星3．75g(相当于左氧氟沙星3。Og)，地塞米松磷酸钠5．Og，氯化钠8．Og，醋酸2．5—3．0ml，卡波普9403．0g，活性炭、氢氧化钠溶液适量。注射用水加至1000ml。制备工艺：将处方量的卡波普940粉末缓慢均匀地撒于适量注射用水表面(凝胶制备水温不宜过高，一般宜在40~C以下)，稍加搅拌放置数小时，使其完全溶胀后备用；取乳酸左氧氟沙星，加入醋酸，加注射用水适量，搅拌使使溶解，加0．05％的活性炭，煮沸l5分钟，抽滤，得滤液备用；另取氯化钠加入地塞米松磷酸钠，羟苯乙脂后加注射用水适量，与上滤液混匀，缓缓加入备用卡波普940基质中，边加边搅拌，再用氢氧化钠试液调pH值在5．5～6．5范围内，最后加注射用水至全量，搅匀，过滤，灌装，无菌分装即得。5.释药性研究凝胶剂的释药机制比较复杂，影响因素多，药物的释放包括药物扩散和骨架溶蚀两个过程。多数情况下，药物从亲水凝胶骨架中的释放符合Fick定律，其动力学过程可以用Higuchi方程描述。不同的基质以及渗透促进剂的使用对药物的释放影响较大。以麻黄碱、伪麻黄碱的含量作为考察指标，分别对不同种类的高分子材料制成的小儿哮喘直肠凝胶剂进行了透析膜和家免直肠2种体外释放实验，发现释药能力分别为丙烯酸类高分子凝胶CMC—Na凝胶羧甲基纤维素钠凝胶。用卡波姆一934作基质，不同浓度的异丙醇为渗透促进剂，以高效液相色谱法(HPLC法)检测二乙胺水杨酸，采用Franz扩散池，结果药物释放符合以浓度差为渗透动力的Fick扩散方程。以卡波姆、HPMC和PVP等为基质，制备了丹参酮凝胶剂，使用改良的Franz扩散池，进行体外释药研究，发现5种凝胶剂的释药过程均表现为零级释放，认为是由于脂溶性药物在亲水凝胶中形成类似于多储库系统所致；通过调节凝胶基质的HLB值可以控制脂溶性药物的释放；加入适量PVP，可以提高释药速率，认为是由于PVP的吸水膨胀性，使生成的凝胶网状结构相对疏松，孔道增多，导致药物的溶出加快。6.制剂质量控制凝胶剂的质量控制主要包括性状、pH值、鉴别、含量测定及微生物限度检查，对于新制剂还需进行皮肤刺激性及制剂稳定性等试验。采用的是1％卡波姆一940为凝胶基质，在含量测定时，用盐酸溶液调节pH值至酸性使其粘度下降，过滤后消除了该剂型产生的影响及其他干扰，可采用紫外分光光度法和旋光度法直接测定复方环麻滴鼻凝胶剂的主药含量。采用一定酸度的流动相溶解凝胶，离心剔除沉淀，消除了卡波姆对HPI_E法测定阿昔洛韦眼用凝胶含量的干扰。以HPMC为基质，研制盐酸地匹福林眼用凝胶剂，采用HPI_E法检测药物含量，可消除辅料引起的干扰。7.发展前景凝胶剂的制备和应用现已十分广泛，尤其在透皮吸收方面。近来其在给药系统(DDS)应用的研究进展引起了药学人员的极大关注，徐晖等制备了聚(甲基丙烯酸．泊洛沙姆)共聚物水凝胶，该凝胶剂具有pH敏感性质，凝胶的溶胀及药物的释放在不同pH值递质中有明显不同，有望作为药物传递的载体。郭启雷等“介绍一种能应用于DDS，实现响应环境温度变化的智能化给药的温敏水凝胶。王学清等。将脂质体技术引入到凝胶剂的制备中，结果认为脂质体凝胶剂可在皮肤层形成药物贮库，使药物缓慢释放，具有长效、减低不良反应等优点，是皮肤局部给药的较理想的载体。凝胶制剂与制剂新技术的结合，大大拓展了其应用领域，前景十分广阔。8.总结凝胶制剂的制备的过程中要先制备凝胶基质，基质的常用辅料有：羟丙甲基纤维素，卡波姆，三乙胺，甘油，氮酮等。凝胶基质的性质对凝胶制剂的流变学物理性质跟药物的释放性起到决定性的作用。所以凝胶基质的选择跟制备也是很重要的。凝胶制剂的制备就是将药物均匀分散或溶解到基质中，当然具体的制备工艺要根据药物的理化性质跟所要得到的制剂的性质设计。凝胶制剂的制备过程中有时候不知道最佳的制备工艺，如某些辅料的具体用量，Ph，温度，搅拌速度等。可以用正交设计法确定最佳的工艺条件。