急性间质性肾炎

323Hospital急性间质性肾炎AcuteInterstitialNephritis肾病透析中心卢晓昭兰州军区解放军第323医院2015年全军远程教学科目基本概念AIN的定义急性间质性肾炎（AcuteInterstitialNephritis,AIN)临床表现为非少尿型肾功能衰竭可伴全身过敏4由药物、感染、自免性疾病等原因引起1T细胞介导的免疫反应2肾小管间质炎症细胞浸润为主要病理改变3是一种急性肾损伤52基本概念AIN的历史3基本概念AIN的历史急性间质性肾炎（AcuteInterstitialNephritis,AIN)急性肾小管坏死（AcuteTubularNecrosis,ATN）AIN和ATN未进行区分20th世纪早期发现许多AIN与Councilman描述的存在差异，由于继发于感染后，故命名为AHIN使用ATIN(AcuteTubulo-InterstitialNephritis)来统一描述AIN和ATN1940s1960sAIN和ATN均属于AKI(AcuteKidneyInjury)现在该图引自CaseRepNephrol.2014;2014:7929544流行病学AIN是AKI的重要组成部分1988年-2014年，肾活检大于500例的单或多中心报道，英文文献，pubmed数据库（共计81322例）荟萃分析：ClinNephrol.2014;82(3):149-62.结论：1AIN的肾活检检出率为1-10%，平均2.8%2AIN在ARF中的检出率为6.5-35%，平均13.5%3估计AIN在AKI中占15-20%不是所有急性肾衰的患者都会接受肾活检，为此，AIN的发病率可能更高！5病因分析药物是引起AIN的主要原因数据来源于KidneyInternational(2010)77,956–9616病因分析引起AIN的药物种类分析抗生素非甾体类抗炎药质子泵抑制剂&H2受体拮抗剂大于50例的报道：甲氧西林、利福平、环丙沙星其它：阿莫西林、氨苄西林、头孢唑啉等β-内酰胺类抗生素；阿昔洛韦及其类似物；多西环素等四环素类；左氧氟沙星等喹诺酮类；红霉素等大环内酯类；氯霉素、克林霉素、呋喃妥因……大于30例的报道：非选择性COX抑制剂：非诺洛芬布洛芬萘普生；COX2抑制剂：塞来昔布罗非昔布其它：阿司匹林、吲哚美辛、对乙酰氨基酚、双氯芬酸、二氟尼柳、安替比林、保泰松、安乃近、尼美舒利、吡罗昔康……大于50例的报道：奥美拉唑其它PPIs：兰索拉唑泮托拉唑艾美拉唑雷贝拉唑H2受体拮抗剂：西米替丁、法莫替丁、雷尼替丁其它抗肿瘤药物：异环磷酰胺、阿霉素、卡介苗、贝伐株单抗、卡铂、吉西他滨、西地尼布、干扰素、来那度胺、培美曲塞……利尿剂：呋塞米、氢氯噻嗪、乙酰唑胺、吲达帕胺、氨苯蝶啶……其它：别嘌醇、5-氨基水杨酸、安非他命、硫唑嘌呤、卡托普利…...ClinNephrol.2014;82(3):149-627病因分析非药物引起的AIN病因分析KidneyInt.2010;77,956–961ClinNephrol.2014;82(3):149-62KidneyInt.2015;87,458–4648感染细菌：大肠杆菌、布鲁氏菌、军团菌、沙门氏菌、链球菌、葡萄球菌、耶尔森菌……病毒：HIV、汉坦病毒、巨细胞病毒、EB病毒……其它：结核分枝杆菌、支原体、立克次体、钩端螺旋体、血吸虫、弓形虫等自身免疫性疾病大于50例的报道：系统性红斑狼疮其它：结节病、干燥综合征、自免性胰腺炎、ANCA相关性血管炎、冷球蛋白血症、炎症性肠炎、肾小球疾病、原发性胆汁性肝硬化、多发性肌炎……其它系统性疾病特发性疾病：抗TBM病、TINU综合征恶性肿瘤：白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤金属物和盐：钙、汞、铅中毒；草酸盐、尿酸盐其它：移植物排斥反应、蛇咬伤、虫咬伤等发病机制AIN是抗原介导的免疫反应药物微生物结合于TBM形成半抗原被小管上皮细胞水解，产生外源性抗原抗原识别期抗原递呈期免疫调节期效应期活化的T细胞T细胞活化分泌大量细胞因子富集更多炎症细胞细胞毒效应小管上皮损伤小管间质纤维化CKD成纤维细胞活化细胞外基质分泌根据“IranJKidneyDis.2015;9(1):3-13”整理9发病机制当前对AIN发病机制的认识1.除抗TBM疾病、甲氧西林诱导的AIN以及一些免疫系统疾病，大部分AIN，组织活检免疫荧光检测阴性；2.活化的T辅助细胞发挥了重要作用，进一步诱导了迟发型超敏反应和细胞毒效应；3.炎症细胞在间质浸润是AIN的主要病理特点，这些炎症细胞主要是T细胞和巨噬细胞；4.大约在炎症浸润7天左右即可观察到间质纤维化；10病理表现经典的表现1.间质弥漫或斑片状炎症细胞浸润2.间质水肿3.间质纤维化，小管萎缩(损伤7-10d)4.小球和血管基本正常肾脏组织，Masson染色，400×。间质炎症细胞浸润，管周毛细血管扩张，肾小球正常。PediatrNephrol.2012;27:1051–1057肾脏组织，HE染色，400×。间质纤维化（箭头），小管萎缩（箭)。Nat.Rev.Nephrol.2010;6,461–47011病理表现其它情况1.D-AIN，常可见间质肉芽肿样病变，注意与结节病、结核或其它感染疾病相鉴别肾组织，HE染色，600×。上皮样细胞及由其融合成片的多核巨细胞形成边界清楚的肉芽肿性病变（Nat.Rev.Nephrol.2010;6,461–470）。。12病理表现其它情况2.免疫荧光在大部分患者是阴性的，偶然能观察到颗粒状或线性的IgG沉积于TBM；在抗TBM病、系统性免疫疾病和少数药物引起的AIN，免疫荧光阳性。3.在一些NSAIDs引起的AIN（有肾病综合征表现），可见足细胞足突消失。。13临床特点可能出现的一般表现症状和实验室检查发生几率急性肾功能衰竭100%急性肾衰需要透析40%发热36%关节痛45%皮疹（一过性）22%腰痛30%嗜酸性粒细胞升高35%肉眼血尿5%镜下血尿67%白细胞尿82%非肾病性蛋白尿93%肾病性蛋白尿2.5%肾病综合征0.8%肾外表现1.D-AIN典型的三联征：发热皮疹关节痛2.感染诱导的AIN和特发性AIN，肾外表现不具有典型性同时发生几率约15-20%（β-内酰胺类抗生素）肾损伤表现方面1.所有患者均出现急性肾功能衰竭，多为非少尿型2.腰痛发生于肾小囊水肿的患者两个中心AIN临床资料分析：KidneyInt2008;73:940–946NephrolDialTransplant2004;19:2778–278314临床特点实验室检查1.肾功能异常：以肌酐升高为主，可伴有尿素、尿酸升高2.血常规：嗜酸性粒细胞升高，可伴有总白细胞升高3.尿常规：1）白细胞尿或脓尿2）嗜酸性粒细胞升高，占尿白细胞5%以上具有一定的特异性3）血尿4）蛋白尿，一般为轻度，不超过2g/d，但NSAIDs导致的AIN可出现大量蛋白尿15临床特点实验室检查4.肾小管酸中毒16病变在近端肾小管尿液：碳酸氢盐尿、肾糖尿、氨基酸尿、β2微球蛋白尿、磷酸盐尿、尿酸尿。血液：酸中毒、低磷酸、低尿酸病变在远端肾小管尿液：尿PH值6，尿氨和可滴定酸降低，尿钠、钾、钙和磷酸盐增加血液：酸中毒、低钠、低钾、低钙等病变在皮髓质结合区尿液浓缩功能障碍，尿崩症临床特点实验室检查5.肾小管损伤标志物17MCP-1（monocytechemotacticprotein-1）与间质水肿和炎症细胞浸润有较好相关性NGAL（neutrophilgelatinase-associatedlipocatin）与小管损伤和萎缩有较好相关性ClinJAmSocNephrol.2010Nov;5(11):1954–1959.临床特点影像学检查181.B超肾脏增大（间质水肿）,少数患者可出现肾周水肿双肾增大，肾周渗出明显治疗前治疗后治疗2周，双肾仍大，但肾周渗出缓解2.放射性镓（Ga67)扫描：1/3的患者可阳性，缺乏特异性诊断药物引起的AIN（D-AIN）肾脏损伤肾功能异常尿检异常肾小管酸中毒药物史抗生素NSAIDsPPIs…肾外表现发热、腰痛、皮疹白细胞升高或嗜酸性粒细胞升高病理学检测间质炎症细胞浸润纤维化（7-10d后可见）AIN19诊断不同病因引起AIN的特点D-AIN，从使用药物到出现肾损伤平均约10天左右，其中，部分抗生素可在使用后1天出现肾损伤表现，而一些NSAIDs可在数月后出现感染诱导的AIN和特发性AIN，肾外表现不具有典型性TINU综合征（肾小管间质性肾炎-葡萄膜炎综合征），AIN发生之前、同时或之后出现眼部葡萄膜炎，多为双侧非肉芽肿性前葡萄膜炎20非D-AIN，应当根据病史、肾脏损伤表现和病理表现进行诊断，其中，病理诊断为主要依据诊断AIN和ATN的鉴别诊断急性间质性肾炎（AcuteInterstitialNephritis,AIN)急性肾小管坏死（AcuteTubularNecrosis,ATN）急性肾小管坏死急性间质性肾炎接触损伤因素到发病数小时-数天数天-数周尿量小于500ml/天多尿或正常临床特点血流动力学不稳定发热、皮疹、腰痛、关节痛病理特点小管上皮细胞损伤间质炎症细胞浸润嗜酸性粒细胞正常升高肾小管功能异常少见多见尿液分析上皮管型和颗粒管型血尿、白细胞尿（脓尿）、嗜酸性粒细胞尿预后恢复（~65%）,CKD（~35%）恢复（~65%），CKD（~35%）根据ClinNephrol.2014;82(3):149-62整理改编21治疗D-AIN的治疗22早期诊断早期透析早期使用激素糖皮质激素：能显著减少间质炎症细胞浸润，因而能抑制纤维化反应，防止不可逆纤维化发生目前缺乏多中心大样本研究血液净化：纠正内环境紊乱，减少并发症，为疾病的进一步治疗提供保障，因而有助于减少不可逆损伤的风险尚缺乏HFD、CVVH等治疗的证据1.预后与药物的种类、用药时间、肾功能表现、炎症细胞浸润程度和肌酐的水平均无明显的相关性，而间质纤维化的程度是预后的重要风险因素2.不可逆的纤维化一般发生于损伤后的7-10天治疗D-AIN的治疗231.立即停用致损伤药物2.糖皮质激素使用1）诊断后立即使用2）推荐使用方法（KidneyInt.2010;77,956–961）甲基强的松龙（250mg/d）静滴，连续3天，随后使用强的松(0.5–1mg/kg/d)口服，4-6周后开始减量至停药3）是否用药和用药过程中应当充分考虑感染等风险的存在4）对于间质水肿明显，肾功急剧下降者疗效显著5）因缺乏多中心大样本研究，激素使用存在争议3.血液透析肾功急剧下降、少尿、氮质血症、血流动力学不稳定者应当早期透析4.对症治疗治疗非D-AIN的治疗241.积极治疗原发病2.激素是特发性AIN、TINU和其它自免性疾病如自免性胰腺炎相关AIN等的主要治疗手段3.血浆置换和细胞毒药物可以使用在抗TBM病4.对于激素抵抗的AIN，有报道称可使用环磷酰胺和环孢素5.酶酚酸酯的使用也有少量报道预后251.老龄患者容易发生永久性损伤2.肾功急剧下降、少尿、氮质血症的患者容易发生永久性损伤3.肾功恢复到基线值的患者约占60-65%4.部分恢复占10-20%5.不可逆的肾损伤（无恢复）占5-10%胡某，女，53岁。主诉：腰腹胀痛，恶心，发热1周。病史：因长期腰痛服中药汤剂8副后出现腹痛、恶心、发热（T37.8-38℃），中医大夫给予安乃近1包口服，症状加重。无肉眼血尿，无尿急、尿频、尿痛，尿量800-1000ml/日。过去史：无急、慢性肾炎史，无高血压、糖尿病史，无外伤、失血史。病例讨论26查体：T37.8℃，P92次/分，Bp120/70mmHg,心肺无异常，腹平软，无压痛，双肾区扣痛+。尿常规：白细胞+++，蛋白+，隐血++。血常规：白细胞21.3×109/L，Hb112g/L，嗜酸性粒细胞5%。肾功：BUN16mmol/L,Cr421umol/L。电解质：Ｋ、Na、Ca、Cl、P正常。Ｂ超：肝、胆、胰、脾未见异常，双肾大小形态正常，输尿管、膀胱未见异常。病例讨论27发热、腰痛血常规异常尿常规