慢性活动性EB病毒感染.

慢性活动性EBV感染chronicactiveEpstein-BarrvirusinfectionCAEBV一、EBV概述EB病毒是双链DNA病毒，属于疱疹病毒科，人感染EBV后建立终身潜伏感染，人群感染率超过90%。流行病学研究显示，3-5岁时，80.7-100%儿童血清EBV阳性转化；在10岁时，100%的儿童血清EBV阳性转化。EBV是一种重要的肿瘤相关病毒，与鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植后淋巴增殖症等多种肿瘤的发生密切相关，研究显示全世界受EBV相关肿瘤影响的人口达到1%。一、EBV概述在儿童，非肿瘤性EBV感染疾病主要包括：①传染性单核细胞增多症（infectiousmononucleosis,IM）②慢性活动性EBV感染（chronicactiveEpstein-Barrvirusinfection,CAEBV）③EBV相关噬血淋巴组织细胞增生症（Epstein-Barrviurs-relatedhemophagocyticlymphohistiocytosissyndrome,EBV-HLH）后两种疾病是较为严重的EBV感染相关疾病，预后不良慢性活动性EB病毒感染慢性活动性EB病毒感染是一种少见的发生在无明确免疫缺陷个体的综合征，临床表现多种多样，其病理改变几乎可涉及到各个器官。主要表现为EBV感染后出现慢性或复发性传单样症状，伴随EBV抗体的异常改变或病毒载量的升高，病程中可出现严重的或致死的并发症。CAEBV在亚洲国家(日本)多见(重型)，西方国家少见（轻/中）。三、病因以及发病机制CAEBV的病因目前尚不清楚。异常的病毒复制和受EBV感染细胞的偏离正常轨迹的增生可能是该病的双重病因。1.病毒本身2.机体免疫CAEBV患者EBV特异性CTL的功能是下降的3.EBV感染淋巴细胞的克隆性4.EBV感染的细胞类型CAEBV的发病关键是EBV感染T／NK细胞，且感染细胞克隆增生。四、临床表现1.发热(92.7％):可呈现低热、中等度热及高热，合并HLH时常常高热不退2.肝脏肿大(79.3％)，脾脏肿大(73.2％)；3.肝功能异常(67.1％)，血小板减少症(45.1％)；4.贫血(43.9％)；5.淋巴结病(40.2％)；6.蚊虫过敏(32.9％)：主要表现为蚊虫叮咬后局部皮肤的红斑、水疱及溃疡形成，并且伴有高热；7.皮疹(25.6％)，皮肤牛痘样水疱(9.8％)；8.腹泻(6.1％)及视网膜炎(4.9％)。9.其中42％的患者曾有过IM或类似IM症状合并症HLH(24.4％)，表现为高热、肝脾淋巴结肿大、黄疸、肝功能异常、血细胞减少及凝血病，骨髓及淋巴结中可发现吞噬红细胞及有核血细胞的现象。部心肌炎、冠脉瘤(21％)，肝脏衰竭(18％)，恶性淋巴瘤(16％)，间质肺炎(12％)，CNS浸润(7％)，还可并发肾功能不全,唾液腺炎，葡萄膜炎等。另有主要表现为激素依赖的炎症性肠病的报道。五、实验室检查(一般检查)(1)外周血象：外周血一系或多系减少，其中以HB(71.1%)和PLT(50%以上)减少多见。(2)肝功能：转氨酶升高(90％以上)。其他较常见的有高胆红素血症(主要是间接胆红素升高为主)、白蛋白降低、高甘油三酯血症。(3)凝血功能：有凝血功能障碍时表现为PT延长、APTT延长、纤维蛋白原下降、D-二聚体升高等。(4)骨髓检查：多数骨髓象正常。如并发HLH，有明显组织细胞增多伴噬血现象。五、实验室检查(一般检查)(5)影像学检查：X线胸片检查可见间质性改变、胸腔积液。腹部B超可发现腹腔积液、胆囊壁增厚和肾脏增大。头颅CT、磁共振表现为陈旧性或活动性感染灶，有脑实质出血、萎缩、水肿，白质和灰质有局灶性损害，髓鞘形成障碍和脑实质钙化等表现。(6)组织病理学检查：针对受累器官(尤其是淋巴结和肝脏)进行组织病理学检查非常重要，可除外恶性肿瘤，还可以找到病原体感染的证据。五、实验室检查(病毒学检查)EBV血清学抗体检测五、实验室检查(病毒学检查)五、实验室检查(病毒学检查)EBV-DNA、RNA检测:(1)应用PCR测定外周血血浆中EBV游离DNA拷贝数即病毒载量较EBV抗体滴度对临床诊断及病情监测更有意义。该指标102.5拷贝数／ugDNA作CAEBV的诊断标准。另外，病毒载量还与疾病的严重度及死亡率呈正相关。(2)在活检组织中(肝脏、淋巴结和脑等)原位杂交检测含EBV编码小RNA的细胞(EBERs)，即EBER-l阳性细胞(3)Southern杂交在组织或外周血中检测出EBV-DNA。(4)用免疫组化和(或)免疫印迹法在受累组织中可检测到潜伏蛋白Ⅱ或Ⅲ的产物。六、诊断标准六、诊断标准Okano等2005年提出了CAEBV的诊断建议指南（日本）：(1)持续或间断IM样症状(2)异常的EBV抗体滴度，抗VCA和抗EA的抗体滴度升高和(或)受累组织和外周血中检测到EBV基因组的升高(3)慢性疾病无法用其他疾病解释的。诊断CAEBV必须满足上述所有指标，并且在疾病过程中可以出现噬血淋巴组织细胞增生症、T／NK淋巴增殖性疾病或淋巴瘤，某些患者表现为皮肤损害。指南中不再强调病程大于6个月。指出抗EBV抗体(抗VCA和抗EA)增高，但VCA-IgG≥l：640和EA-IgG1：160即可，同时推荐了检测组织、外周血中EBV-DNA、RNA和组织病理学、免疫学等实验室方法七、治疗1.应用阻碍DNA多聚酶合成的药物：如阿昔洛韦、阿糖腺苷、更昔洛韦、类固醇等以抑制病毒复制。2.细胞因子：具有抗病毒作用及抗肿瘤活性；增强杀伤细胞和NK细胞的活性，有助于恢复患儿的免疫功能，清除EBV及EBV感染细胞，对免疫缺陷者可选用3.肾上腺皮质激素或丙种球蛋白4.抗肿瘤药物5.早期积极治疗并发症七、治疗6.免疫重建：骨髓移植为彻底治疗本病的根本方法，但治疗相关毒性大，对化疗失败者有效。7.单克隆抗体治疗输注自体EBV特异性CTL细胞取得了一定效果，被认为是安全、有效的治疗轻／中度CAEBV的治疗方法。8.肝脾明显肿大时，治疗将有一定难度。对脾功能亢进引起全血细胞减少或肝功能障碍不断进展时，脾切除术可望改善全身状态。目前尚无令人满意的治疗措施，最好的治疗是控制疾病进展,尚未形成规律性的治疗策略。八、预后无论成人或儿童，CAEBV预后均不好，尤其是出现严重合并症特别是血小板减少者及发病年龄在8岁以上者预后更差，半数以上从首发症状出现后5年内因严重并发症死亡。