肝病论坛--思美泰--综合

S-腺苷蛋氨酸（SAMe）在肝损伤治疗中的应用及新进展主要内容•肝内胆汁淤积（IHC）–胆汁淤积的诊断–胆汁淤积的病因和分类–IHC的治疗•S-腺苷蛋氨酸（SAMe）的作用机制–S-腺苷蛋氨酸转甲基–S-腺苷蛋氨酸转硫基–S-腺苷蛋氨酸转丙氨基•SAMe在病毒性肝炎治疗中的应用及最新的临床数据2胆汁淤积的诊断•定义：胆汁淤积系指：–因肝内或肝外原因引起的胆汁流动障碍所导致的疾病；–胆汁无法正常流入十二指肠，而是逆向流入血液循环；–最终引起一系列病理生理变化。3肝炎的自然疾病史4进行性纤维化肝硬化肝硬化正常肝脏乙型、丙型和丁型肝炎病毒慢性感染纤维化酒精性肝炎1、DienstagJL.Chapter37,AcuteViralHepatitis.InHarrison’sGastroenterologyandHepatology.Editores:LongoDL,FauciAS.McGraw–HillMedical.2010.2.EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol.2009;51(2):237-267.3.EliasE.Sherlock'sDIseasesoftheLiverandBiliarySystem.2011:234-256.4.MailliardME.Harrison'sprinciplesofinternalmedicine.17thed.NewYork:McGraw-HillMedical;20085多种原因导致胆汁淤积陈贻胜.中华消化杂志2000；20（5）：335－336外科手术全肠外营养6慢性肝病伴肝内胆汁淤积(IHC)发生率IHC发生率％0204060804354肝硬化671732533555BortoliniMetal.DrugInvest1992;4:83-89;原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎药物相关性肝炎自身免疫性肝炎酒精性肝炎慢活肝慢迁肝N＝2520胆汁淤积的治疗方法•明确并治疗病因•胆汁淤积的一般治疗：7改善胆汁流动减少毒性胆汁酸的积累合适的营养（脂溶性维生素缺乏）抗氧化：维生素E、C、N-乙酰半胱氨酸保肝药物：SAMe等FXR激动剂：降低细胞内BAIHC的药物治疗•S-腺苷-L-蛋氨酸（SAMe）•熊去氧胆酸（UDCA）•皮质类固醇和其他免疫抑制剂•内镜逆行胰胆管造影（ERCP）和内镜治疗•肝移植•血液净化治疗•中药和其他治疗8SAMe（思美泰®）•1952年，首次发现腺苷蛋氨酸•适应症：–意大利：处方药——抑郁症–德国：处方药——关节炎–俄罗斯：处方药——肝病–美国：营养补充剂和非处方药•中国：已上市13年•本品的市售剂型包括：500mg静脉注射剂500mg片剂9S-腺苷蛋氨酸（SAMe）-----在慢性病毒性肝炎治疗中的应用Manzilloetal.DrugInvest4(Suppl4):90-100;199212S-腺苷蛋氨酸（SAMe）序贯治疗胆汁淤积性肝病的多中心、双盲、安慰剂对照试验•Manzilloetal(1992)•双盲、随机、安慰剂对照临床试验•旨在评估SAMe的抗胆汁淤积疗效和安全性•343例肝内胆汁淤积（IHC）患者•原患疾病•肝硬化38%•慢性肝炎24%•急性肝炎25.5%•原发性胆汁性肝硬化9.5%–肝内胆汁淤积（IHC）定义为：•↑血清总胆红素（STB）≥17μmol/L•↑血清结合胆红素（SCB）≥4μmol/L•或↑碱性磷酸酶（ALP）≥2μkat/LManzilloG,PiccininoF,SurrentiC,etal.DrugInvest1992;4(Suppl.4):90-1001314•评价SAMe针剂应用2周对慢性肝病和急性肝炎肝内胆汁淤积的临床疗效；•对于慢性肝病，SAMe片剂口服8周序贯治疗是否能维持针剂所达到的疗效。研究目的：15研究设计343例肝内胆汁淤积患者SAMe800mg,静滴,qd（n=180）安慰剂（n=163）慢性肝病治疗应答者（n=68）安慰剂（n=34）用法相同SAMe800mg,口服,bid（n=34）I期：2周II期：8周SAMe安慰剂慢性肝病N=129N=127急性肝炎N=51N=36SAMe组的慢性肝病患者78人（60%）对I期针剂有应答，其中68人进入II期片剂研究16I期结果1•急性肝炎患者中，SAMe针剂2周较安慰剂显著改善TB、CB、ALT、AST、GGT和AKP；SAMe组瘙痒完全消除，而安慰剂组对瘙痒无效（p0.001）。**P0.01****17I期结果2•慢性肝病患者中，SAMe针剂2周较安慰剂显著改善TB、CB、ALT、AST和GGT，同时显著改善瘙痒（p0.001、治疗组完全改善）。60%的慢性肝病患者对SAMe针剂应答，而安慰剂组只有34%应答（p0.001）*P0.01**P0.05**P0.05*P0.01ManzilloG,PiccininoF,SurrentiC,etal.DrugInvest1992;4(Suppl.4):90-100.18II期患者：0-2周治疗期间对静脉注射用SAMe治疗有效（至少一项上述指标出现改善）的慢性肝脏疾病患者以及在2-10周期间完成下列药物口服治疗的患者II期结果■SAMe□安慰剂治疗前后比较，†P0.01SAMe与安慰剂治疗后比较，*P0.05，**P0.01SAMe组的TB和AKP进一步显著下降（p0.01），而安慰剂组则显著上升（p0.001）周数周数S-腺苷蛋氨酸（SAMe）序贯治疗胆汁淤积性肝病的多中心、双盲、安慰剂对照试验•结论•思美泰有效改善肝功能异常，包括胆红素升高以及转氨酶异常；•思美泰片剂序贯治疗不仅能维持或提高针剂所达到的疗效，而且可能进一步提高针剂的应答；•针剂和片剂SAMe的耐受性与安慰剂同样良好。ManzilloG,PiccininoF,SurrentiC,etal.DrugInvest1992;4(Suppl.4):90-100.19口服腺苷蛋氨酸对肝内胆汁淤积的临床疗效双盲、安慰剂对照研究FrezzaM,etal.Gastroenterology1990;99:211-215.FrezzaM,etal.Italy研究设计220名肝内胆汁淤积患者（男性97名，女性123名）随机、双盲、多中心腺苷蛋氨酸组（n=110）1600mg/d,口服，2周安慰剂组（n=110）1600mg/d,口服，2周入选标准排除标准1年内的病理证实慢性肝病急性肝炎，急性酒精性肝炎TB，ALP至少2倍以上增长肝癌，妊娠，使用免疫抑制剂等血清TB显著下降*P0.05，**P0.01vs安慰剂组血清ALT显著下降012345基线第1周第2周血清AKP（μKat/L）*****血清AKP显著下降血清ALT（uKat/L）结果：肝功能结果：改善情绪P0.01P0.01研究者对患者的心境状况进行了评分，通过脸谱评分的方法进行，有从非常快乐的脸到非常悲伤的脸，一系列脸谱，患者根据自身感受进行选择评分越低自身感受越好，可见在第一第二周服用腺苷蛋氨酸的患者心境状况更好结果：耐受性220名患者安慰剂组（n=110）腺苷蛋氨酸组（n=110）不良反应总数11名15名原因6名：恶心3名：腹泻1名：烧心1名：头疼7名：恶心2名：腹泻2名：烧心1名：头疼3名：暂时性失眠腺苷蛋氨酸安全性和耐受性良好25腺苷蛋氨酸结论谢谢！