29.血脂调节药及抗动脉粥样硬化药

执业药师考试辅导《药理学》第1页第二十九章血脂调节药和抗动脉粥样硬化药考什么？血脂调节药及抗动脉粥样硬化药1.血脂调节药（1）他汀类药物的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应、注意事项（2）洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀的药动学及药理作用特点（3）考来烯胺的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应、注意事项（4）贝特类药物的药理作用及机制、临床应用、药物相互作用（5）烟酸的药理作用特点、临床应用2.抗动脉粥样硬化药（1）普罗布考、维生素E的药理作用与机制、临床应用及不良反应（2）二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸的药理作用特点及临床应用（3）藻酸双酯钠的药理作用特点第一节血脂调节药血脂是血浆或血清中所含的脂类，血脂分类如下：注意：是调血脂药，而不是降血脂药。因为本类药物降低TC、TG、LDL、VLDL，而升高HDL。高脂蛋白血症分类（WHO建议分为六型）。执业药师考试辅导《药理学》第2页临床上简单分为三类：高胆固醇血症、高甘油三酯血症及混合型高脂血症。一、主要降低总胆固醇和低密度脂蛋白的药物（一）他汀类（洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀等）【药理作用与作用机制】1.调血脂作用具有明显的调血脂作用，降低LDL-C的作用最强，TC次之，降TG作用很小，而HDL-C略有升高。胆固醇主要由肝脏合成，羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）是胆固醇合成过程中的限速酶，能使HMG-CoA（羟甲基戊二酸单酰辅酶A）转换为中间产物MVA（甲羟戊酸）。他汀类与HMG-CoA具有相似的化学结构，且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍，因而对羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶发生竞争性抑制，使胆固醇合成受阻。2.非调血脂作用改善血管内皮功能、抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移、抗氧化作用、抗炎作用、抑制血小板聚集和抗血栓作用等，有利于防止动脉硬化形成或稳定和缩小动脉粥样硬化斑块。【临床应用】1.动脉粥样硬化杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症；还可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症。对纯合子家族性高脂血症难以生效，对高TG血症疗效不显著。执业药师考试辅导《药理学》第3页2.肾病综合征对肾功能有一定的保护和改善作用。3.血管成形术后再狭窄对再狭窄有一定的预防效应。4.预防心脑血管急性事件增加动脉粥样硬化斑块的稳定性或使斑块缩小，而减少脑中风或心肌梗死的发生。5.其他应用用于缓解器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症。【不良反应】有胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛、无症状性氨基转移酶升高，偶见肌酸磷酸激酶升高、横纹肌溶解症等。【应用注意】用药期应定期检测肝功，有肌痛者应检测CPK，必要时停药。孕妇及有活动性肝病（或氨基转移酶持续升高）者禁用。原有肝病史者慎用。代表药物：洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀的药动学及药理作用特点——汇总表格药动学药理作用特点洛伐他汀服后30%吸收；对肝脏有高度选择性。经肝脏的首过消除为80%～85%；约83%经胆汁和粪便排泄。调血脂作用稳定可靠，用药2周呈现明显效应，4～6周可达最佳治疗效果。辛伐他汀口服吸收60%～85%，首过消除高于80%，长期应用能有效调血脂，并显著延缓As病变进展和病情恶化，减少心脏事件和不稳定心绞痛的发生。升高HDL和apoAⅠ的作用强于阿伐他汀。阿伐他汀口服吸收迅速，不受饮食影响；原药在血浆的t1／2约14h，而活性代谢产物抑制HMG-CoA还原酶的作用t1／2却长达20～30h。降TG作用较强，大剂量对纯合子家族性高Ch血症也有效。（二）胆汁酸螯合剂——考来烯胺（消胆胺）【药理作用与作用机制】考来烯胺进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗胆固醇，使血浆TC和LDL-C水平降低。①被结合的胆汁酸失去活性，减少食物中脂类的吸收；②阻滞胆汁酸在肠道的重吸收；③由于大量胆汁酸丢失，肝内胆固醇经7-α羟化酶的作用转化为胆汁酸；④由于肝细胞中胆固醇减少，导致肝细胞表面LDL受体增加和活性增强；⑤大量含胆固醇的LDL经受体进入肝细胞，使血浆TC和LDL水平降低。执业药师考试辅导《药理学》第4页【临床应用】适用于Ⅱa及Ⅱb型高脂蛋白血症、家族性杂合子高脂蛋白血症，对纯合子家族性高胆固醇血症无效（有效的是：大剂量阿伐他汀）。对Ⅱb型高脂蛋白血症者，应与降TG和VLDL的药物配合应用（贝特类、烟酸）。（为什么？——Ⅱb型的VLDL和TG升高是考来烯胺无法解决的）【不良反应及注意事项】由于本药的剂量较大，又有特殊的臭味和刺激性，少数人用后可能有便秘、腹胀、嗳气和食欲减退等，还可出现短时的氨基转移酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等。大部在两周后可逐渐消失；若便秘过久，应停药。执业药师考试辅导《药理学》第5页二、主要降低TG（三酰甘油）及VLDL（极低密度脂蛋白）的药物（一）贝特类贝特类主要有氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特。【药理作用与机制】1.调血脂作用主要降低血浆TG、VLDL-C，对TC和LDL-C也有一定降低作用，并能升高HDL-C。调血脂的作用机制：①抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝脏合成TG及VLDL；②增强LPL（脂蛋白酯酶）活化，加速CM（乳糜微粒）和VLDL的分解代谢；③增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇逆化转运；④促进LDL颗粒的清除。2.非调血脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用，共同发挥抗动脉粥样硬化效应。【临床应用】主要用于原发性高TG血症，对Ⅲ型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症也有较好的疗效，也可用于2型糖尿病的高脂血症。【药物相互作用】●与口服抗凝药同用，可使抗凝活性增强，常需减少抗凝药的剂量。●与他汀类药联合应用，有增加肌病发生的可能。（二）烟酸【药理作用特点】大剂量能降低血浆TG和VLDL，降低LDL作用慢而弱。若与胆汁酸螯合剂合用，疗效增强。若再加他汀类作用还可加强。能升高血浆HDL。烟酸的调血脂作用机制，可能与其降低cAMP（环磷酸腺苷）的水平有关。使脂肪酶的活性降低，脂肪组织中的TG不易分解放出FFA（游离脂肪酸），肝脏合成TG的原料不足，则难以进一步合成和释放VLDL，继而LDL来源减少。【临床应用】广谱调血脂药，对多种高脂血症均有一定效应，对Ⅱb和Ⅳ型最好。（为什么？缺的就是TG和VLDL）适用于混合型高脂血症、高TG血症、低HDL血症。药物调血脂作用与临床应用比较药物调血脂主要机制临床主要应用执业药师考试辅导《药理学》第6页他汀类抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶，阻滞胆固醇合成，主要降低LDL-C、TC。高胆固醇血症、杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症考来烯胺与胆汁酸结合，阻滞胆汁酸肝肠循环和反复利用，降低TC和LDL-C。Ⅱa及Ⅱb型高脂蛋白血症、家族性杂合子高脂蛋白血症贝特类抑制乙酰辅酶A羧化酶,主要降低TG。高TG血症、Ⅲ型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症烟酸降低cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，主要降低TG和VLDL高脂血症，对Ⅱb和Ⅳ型最好，混合型高脂血症。第二节抗动脉粥样硬化药普罗布考（丙丁酚）【药理作用与机制】1.抗氧化作用能抑制ox-LDL（氧化LDL）的生成及其引起的一系列病变过程。2.调血脂作用降低血浆TC和LDL-C。3.对AS病变的影响长期应用可使冠心病发病率降低，已形成的动脉粥样硬化病变停止发展或消退，黄色瘤明显缩小或消除。【临床应用】用于各种类型的高胆固醇血症，包括纯合子和杂合子型家族性高胆固醇血症。【不良反应】不良反应少而轻，以胃肠道反应为主，偶有嗜酸性细胞增多、肝功异常、高尿酸血症、高血糖、血小板减少、肌病、感觉异常等。维生素E（生育酚）维生素E有很强的抗氧化作用，即它本身苯环的羟基失去电子或H+，以清除氧自由基或脂质过氧化物，或抑制磷脂酶A2和脂氧酶，以减少氧自由基的生成，中断脂质过氧化物和丙二醛（MDA）的生成。维生素E防止脂蛋白的氧化修饰及其所引起的一系列动脉粥样硬化病变过程，从而抑制动脉粥样硬化的发展，降低缺血性心脏病的发生率和死亡率。二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）【药理作用特点】1.调血脂作用能明显降低TG及VLDL-TG，升高HDL-C。2.非调血脂作用如使TXA2（血栓素A2）形成减少，促血小板聚集和收缩血管作用减弱等。【临床应用】1.防治心脑血管病，适用于高TG性高脂血症。2.对心肌梗死患者的预后有明显改善。3.糖尿病并发高脂血症。藻酸双酯钠——药理作用特点具有肝素样的药理特性，调血脂，抗血栓形成，保护动脉内皮，阻止动脉粥样硬化病变的发展等。临床用于缺血性心脑血管病。练习题Ｂ型题执业药师考试辅导《药理学》第7页[1-5]A.辛伐他汀B.吉非贝齐C.考来烯胺D.烟酸E.普罗布考1.有调血脂作用，亦能增加动脉粥样硬化斑块稳定性或使斑块缩小的药物是[答疑编号111290101]『正确答案』A2.有调血脂作用，也有抗凝血、抗血栓和抗炎作用的药物是[答疑编号111290102]『正确答案』B3.适用于IIa、IIb型及家族性杂合子的高脂蛋白血症，但有特殊臭味和一定刺激性的药物是[答疑编号111290103]『正确答案』C4.对IV型最有效的是[答疑编号111290104]『正确答案』D5.具有抗氧化作用的抗动脉粥样硬化药物是[答疑编号111290105]『正确答案』EＡ型题6.他汀类药物不用于A.2型糖尿病引起的高胆固醇血症B.肾病综合征引起的高胆固醇血症C.杂合子家族性高脂蛋白血症D.高三酰甘油血症E.预防心脑血管急性事件[答疑编号111290106]『正确答案』D7.可引起横纹肌溶解症的药物是A.考来烯胺B.辛伐他汀C.普罗布考D.氯贝丁酯E.非诺贝特[答疑编号111290107]『正确答案』B