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ClicktoeditMastertitlestyleClicktoeditMastersubtitlestyleAD患者药物治疗的优化管理—疗效与安全性的共赢主要内容•老年人群及用药特点•AD患者及用药特点•AD药物治疗的优化选择2015年世界人口展望报告：全球人口老龄化速度加快24%21%11%12%16%5%34%28%26%25%23%9%0%10%20%30%40%2015年2050年15.2%36.5%39.6%0%10%20%30%40%50%2015年2050年2100年中国60岁以上人口比例•2015年世界人口达73亿，其中60岁以上人口9.01亿•2015-2100年，中国60岁以上人口将由15.2%增加至39.6%欧洲北美拉丁美/加勒比海亚洲澳洲非洲全球60岁以上人口分布比例WorldPopulationProspectsThe2015Revision近50%老年人患病3种及以上VetranoDL,etal.EurJInternMed.2016;27:62-7.一项回顾性队列研究，共纳入6903例参与者，平均年龄82.2岁，平均患有2.6种疾病45%74%0%20%40%60%80%≥3≥2患有疾病种类老年人用药问题严峻，需引发关注NaplesJG,etal.JAmGeriatrSoc.2016;64(2):401-8.•多重用药：由于肝脏或肾脏疾病，12%≥1种药物；30%≥1种药物可避免•重复用药：40.4%-43.5%•潜在药物-疾病相互作用（PPDIs）：10.4%患者≥1PPDIs不适当处方35%用药不足30%药物不良反应（ADR）4.2%依从性差2009-2011年，非依从性14.4%-17%不必要的药物使用30%患者被处方精神类药物，却无疾病诊断本SchneeweissS,etal.CMAJ.2007;176(5):627-32.抗精神病类药物使用率在老年人群中总体呈逐年增加趋势共纳入37241例英国老年人群，传统抗精神病类药物12882例，非典型抗精神病类药物24359例0%5%10%15%20%25%胃肠道电解质/肾功能出血代谢/内分泌皮肤病/过敏感染呼吸道神经精神疾病水肿晕厥/头晕心血管肝脏厌食/体重减轻运动失调/步态…跌倒（无损伤）血液系统抗胆碱能跌倒（损伤）骨骼肌系统椎体外系症状/…功能降低尿失禁GurwitzJH,etal.JAMA.2003;289(9):1107-16.老年患者服用抗精神病类药物后，各系统不良事件均可发生共纳入27617例老年人，均服用抗精神病类药物，其中1523例伴有药物相关不良事件尤其是伴有认知障碍的老年患者，药物不良反应发生率最高近40%KanagaratnamL,etal.Maturitas.2016;85:56-63.Onderetal.2002Granjonetal.2006Ganjavietal.2007Larocheetal.2013Kanagaratnametal.2014Kanagaratnametal.2015ADRs发生率4.8%37%9.9%5.0%24%24%严重ADRs发生率———1.7%12%12%ADR类型神经精神方面胃肠道皮肤病/过敏心血管事件神经精神方面跌倒代谢紊乱/电解质失衡出血事件心血管事件中枢神经系统方面胃肠道神经系统精神疾病神经系统精神疾病肾功能/泌尿系统神经系统精神疾病肾功能/泌尿系统ADR相关药物心血管（地高辛，钙通道阻滞剂，硝酸盐）精神类药物、抗凝药、利尿剂、其他心血管药物、止痛药中枢神经系统中枢神经系统（精神类药物、AD的症状治疗）、心血管疾病—中枢神经系统（精神类药物、AD的症状治疗）神经系统心血管系统消化系统老年人用药物安全问题，关键在于生理学发生改变老年人心血管系统的生理学变化MDCheitlin.AJGC.2003;12:9-13•动脉顺应性降低•心肌细胞肥大，增加间质纤维化，心肌细胞功能不足，L型Ca通道激活延迟•窦房结起搏细胞凋亡，纤维化，并且希氏束细胞丢失•心脏和瓣膜的纤维骨架纤维化和钙化β-肾上腺素能刺激的反应性降低，压力感受器和化学感受器的反应性降低老年人消化系统的生理学变化孙学东.中国医院用药评价与分析.2002,2(1):54-55•胃肠蠕动减慢：胃肠道平滑肌张力与括约肌功能降低，使得胃肠蠕动减慢，胃肠排空速度下降，可能增加药物在肠腔内转运时间，进而增加其吸收量，也可能影响口服药物的作用开始时间及达峰时间，还可能导致某些药物的重吸收•内脏血流量减少：影响药物在肠道内吸收速度，可使药物的血浓度高峰值降低•胃粘膜萎缩：影响药物的吸收•胃酸减少：pH值升高，影响药物离解、吸收•肝脏变化：重量减轻；功能性肝细胞随着年龄的增加而减少；肝脏血流量减少；肝微粒体酶活性降低，对于氧化还原、水解等药物代谢过程都有不利影响老年人神经系统的生理学变化中枢神经系统的生理老化•脑萎缩•神经细胞丢失•老年斑和神经元纤维缠结•神经介质的变化戴富林.老年学杂志.1992;2(11)：118-119.老年人的生理学变化，引发药代动力学和药效学变化MukhtarO,etal.ClinMed.2015Feb;15(1):47-53.药代动力学过程生理变化药代动力学影响受影响药物分布总体重减轻、体脂含量增加、身体水分减少•增加高脂溶性药物的表观分布容积•减少水溶性药物的表观分布容积•苯二氮卓类药物、吗啡、胺碘酮•庆大霉素、地高辛、锂、茶碱、代谢肝质量降低、肝血流减少、代谢能力减弱•高肝提取率的药物与肝清除率最大减少密切相关氯美噻唑、右旋丙氧芬、硝酸甘油、利多卡因、哌替啶、普萘洛尔排泄降低肾小球滤过率，肾小管功能和肾血流•肾脏清除药物的累积地高辛、锂、庆大霉素、血管紧张素转换酶抑制剂药效学变化老年人的药效学发生变化，增加对处方药的敏感性，尤其是作用于中枢神经系统药物，如胆碱能抑制剂可损害认知和定向能力，特别针对胆碱能缺陷的AD患者•给老年人处方时需考虑：年龄和身体机能、药代动力学和药效学变化、多重用药和恰当处方•老年人是医疗救护中的特殊群体，又是多病求医的主要群体•因此，对老年人的疾病须高度重视，对老年人用药亦必须慎重对待•给老年人处方时需考虑：年龄和身体机能、药代动力学和药效学变化、多重用药和恰当处方主要内容•老年人群及用药特点•AD患者及用药特点•AD药物治疗的优化选择痴呆等疾病为老年人常见疾病VetranoDL,etal.EurJInternMed.2016;27:62-7.52%27%25%22%20%18%16%15%13%12%12%11%8%5%0%20%40%60%高血压骨关节炎糖尿病痴呆心衰脑血管疾病慢阻肺缺血性心脏病房颤肿瘤外周动脉疾病青光眼帕金森甲状腺功能不全患者百分比一项回顾性队列研究，共纳入6903例参与者，平均年龄82.2岁，平均患有2.6种疾病LarocheML,etal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2013Sep;22(9):952-60.AD患者常伴多种合并症16.2%15.60%14.8%10.3%7.8%5.9%5.2%4.6%3.5%2.9%2.6%10.7%0%4%8%12%16%20%占合并症总数的百分比法国一项横断面研究，共纳入1332例痴呆患者（AD：65.5%，混合性痴呆：14.8%,血管性痴呆：7.1%,路易体痴呆：4.4%)，,额颞痴呆：3.9%，其他：4.3%），平均年龄82.0±8.0岁•N=1332，痴呆患者平均伴有4.0±2.4种合并症•伴高血压患者占总痴呆人数的50.1%,肾衰竭患者占总痴呆人数的50.9%,糖尿病患者占总痴呆人数的37.3%，抑郁症患者占总痴呆人数的25.6%•Charlson合并症指数2,药物相关不良事件发生风险明显增加合并症总数：n=5306AD药物与其他药物相互作用致不良反应发生，且随剂量增加而增加GauthierS,etal.DrugsAging.2001;18(11):853-62.药物不良反应平喘药支气管痉挛β-受体阻滞剂心动过缓西咪替丁、尼扎替丁、雷尼替丁肌无力甲氧普胺腹痛阿片类药物痛觉缺失选择性5-羟色胺再摄取抑制剂轻度躁狂氯化琥珀胆碱（琥珀酰胆碱）肌无力AD常用药物ChEIs与其他药物相互作用，导致胆碱能相关不良反应药物不良事件均值（%）不良事件（范围%）多奈哌齐5mg/d7%4-9多奈哌齐10mg/d15%10-18加兰他敏16mg/d7%-加兰他敏24mg/d16%10-23加兰他敏32mg/d27%22-32卡巴拉汀6-12mg/d26%23-29由于ChEIs相关不良事件停止治疗率随剂量增加而增加AD患者抗精神病药物使用率高，不良事件发生率同样很高1.MartinezC,etal.BMJOpen2013;3:e002080.2.WangJ,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry.2015Jan;86(1):101-9.•一项英国临床实践研究数据库的队列研究，纳入痴呆的患者50349例和50349例配对对照1•对15项随机对照研究进行Meta分析，使用NPI量表评估ChEIs治疗AD患者的BPSD情况2AD患者精神类药物的使用率较高1精神类药物的使用率（%）痴呆队列配对队列痴呆组对照组AD首次记录前后的年数精神类药物显著增加AD患者不良事件发生风险2AD治疗药物不良反应主要集中于胃肠道、中枢神经系统及精神障碍•常见引起不良反应的药物中，抗痴呆药物占28.9%，其中胃肠不良反应占23.2%，中枢神经系统不良反应占17.4%，精神障碍占8.7%•其中31.9%为严重不良反应，47.8%的不良反应可以预防•药物不良反应可加重痴呆患者的认知损伤LarocheML,etal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2013Sep;22(9):952-60.23.2%17.4%3.5%0510152025胃肠道中枢神经系统精神障碍发生率（%）HortJ,etal.EurJNeurol.2010Oct;17(10):1236-48.2010年EFNS指南对于AD患者的管理推荐234合并症的重新评估1定期随访监测痴呆的严重程度改变定期随访监测不良反应定期随访监测疗效EFNS：欧洲神经病学会联盟多个指南对于药物选择的推荐：需权衡药物治疗的获益与风险1.HortJ,etal.EurJNeurol.2010Oct;17(10):1236-48.2.AmJPsychiatry.1997May;154(5Suppl):1-39.3.QaseemA,etal.AnnInternMed.2008Mar4;148(5):370-8.EFNS：欧洲神经病学会联盟APA：美国精神病学会ACP：美国临床医师协会需考虑药物预期获益和潜在的安全性问题1.临床医师选择药物应基于药物的耐受性、不良反应谱、易用性和药物成本3充分讨论药物治疗的潜在风险和获益2AD患者管理要充分考虑药物疗效和安全性的平衡疗效安全性JonesRW.IntJGeriatrPsychiatry.2010Jun;25(6):547-53.合理的药物剂量治疗的安全性和耐受性基于指南对于AD患者管理的推荐，在临床实际药物选择中：需权衡获益和风险，选择疗效和安全性佳的药物AD的优化管理:主要是在药物治疗过程中选择不良反应少的药物，同时通过增加药物剂量来提高药物的疗效，这样才能获得疗效和安全性的双赢。AD患者应用ChEIs的潜在药物相互作用指南MaryamMehrpouya,SaraAtaei,AmirNili-AhmadabadiMMaryam,etal.JournalofAppliedPharmaceuticalScienceVol.7(01),pp.223-226,January,2017PotentialdruginteractionswithcholinesteraseinhibitorsinAlzheimerpatients:AguidelineforNeurologists25Ebixa-Language-Slide