闭塞性细支气管炎

小儿闭塞性细支气管炎闭塞性细支气管炎（bronchiolitisobliterans，BO）是与小气道炎症性损伤相关的慢性气流阻塞综合征其主要临床特点是反复或持续气促、喘息或咳嗽，运动耐力差，肺部有细湿啰音和喘鸣音对支气管扩张剂无反应组织病理学增殖性细支气管炎（proliferativebronchiolitis）病变主要累及呼吸性细支气管，最常见病因是闭塞性细气管炎伴机化性肺炎（bronchiolitisobliteransorganizingpneumonia，BOOP）。有学者认为增殖性细支气管炎是BO的早期表现病理特点是肉芽组织在气道内生长呈息肉状，主要累及呼吸性细支气管、肺泡管和肺泡除肉芽外，气道内还可见其他异常，如空泡样巨噬细胞聚集及间质改变缩窄性细支气管炎（constrictivebronchiolitis）病理特点细支气管炎症、周围纤维化，黏膜下瘢痕致整个细支气管腔阻塞狭窄，管腔内无肉芽组织形成早期细支气管上皮坏死，黏膜、黏膜下、细支气管周围以及细支气管腔炎症渗出，主要累及终末细支气管进一步发展后，黏膜下纤维化和瘢痕收缩，造成管腔缩窄与扭曲，严重时管腔可完全闭塞支气管狭窄、闭塞后气体吸收，使肺萎缩，分泌物滞留继发感染，导致支气管扩张。缩窄性细支气管炎是不可逆损伤，也是感染后BO最重要的组织病理变化病因与发病机制BO可由多种原因引起，包括感染、异体骨髓或心肺移植、吸入有毒气体、自身免疫性疾病和药物不良反应等也有部分BO为特发性目前认为致BO病原体的靶点为呼吸道纤毛细胞，由于免疫反应介导，上皮细胞在修复过程中发生炎症反应和纤维化，从而导致BO研究发现BO与患儿年龄、性别、被动吸烟等因素无关感染小儿BO通常继发于下呼吸道感染，病毒感染最多见。腺病毒是BO的主要病原有资料表明，异常或过强的宿主自身免疫反应和炎症反应在重症腺病毒性肺炎患儿发展成BO的过程中发挥了重要作用，中性粒细胞、白细胞介素-8和CD8+细胞在其发病过程中可能发挥重要作用呼吸道合胞病毒、副流感病毒2和3型、流感病毒A和B型、细菌（如百日咳杆菌、B族链球菌和流感嗜血杆菌）、支原体等均可引起BO吸入因素有毒气体（包括氨、氯、氟化氢、硫化氢、二氧化硫等）、异物、胃食管反流等均可损伤气道黏膜，导致慢性气道阻塞性损伤，发展成BO急性移植物抗宿主反应是移植后BO发生的高危因素。免疫抑制剂的应用也参与BO的形成类风湿性关节炎、渗出性多型性红斑（Stevens-Johnson综合征，SJS）、系统性红斑狼疮、皮肌炎等也与BO有关临床表现BO为亚急性或慢性起病，进展可迅速，依据细支气管及肺损伤的严重度、广泛度和疾病病程表现各异，病情轻重不一，临床症状和体征呈非特异性，临床表现可从轻微哮喘样症状到快速进行性恶化、死亡患儿常在急性感染后持续出现慢性咳嗽、喘息和运动不耐受，达数月或数年，逐渐进展，并可因其后的呼吸道感染而加重，重者可在1～2年内死于呼吸衰竭毒气吸入后的BO可在吸入1周左右出现症状BO的主要临床表现为慢性咳嗽、喘息、运动耐力差，可有三凹征喘鸣音和湿啰音是最常见体征。BO喘息为不可逆性，支气管扩张剂无反应。杵状指不多见因患儿以反复发作呼吸困难、咳喘为主要表现，易被误诊为哮喘胸部X线BOX线胸片表现无特异性，对诊断BO不敏感，40%BO患儿X线胸片正常，部分患儿X线胸片表现有肺透亮度增加，磨玻璃样改变，可有弥漫的结节状或网状结节状阴影，无浸润影。X线胸片表现常与临床不符影像学及其他实验室检查高分辨率CT（HRCT）HRCT在各种原因引起的BO诊断中均有非常重要意义，具有特征性改变，可显示直接征象和间接征象直接征象为外周细支气管壁增厚，细支气管扩张伴分泌物滞留，表现为小叶中心性支气管结节影间接征象为外周细支气管扩张、肺膨胀不全、肺密度明显不均匀，高通气与低通气区混合（称马赛克灌注征）、气体滞留征这些改变主要在双下肺和胸膜下马赛克灌注征表现为肺野内斑片样分布的含气不均匀征象，呈高通气与低通气区混合，称镶嵌形式。其中透亮度增高的区域是BO的病变区域，其内血管纹理减少;而周围透亮度减低的区域是对病变区域的代偿。这些特征特异性较高，但其诊断敏感性略显不足马赛克征（mosaic征）---即肺密度降低区与密度增高区镶嵌分布，是小气道损伤的最重要征象。马赛克征的出现高度提示BO的可能，但马赛克灌注并无特异性，在多种完全不同的弥漫肺部疾病中都是首要的异常征象CT呼气相上的气体滞留征---诊断BO的敏感性及准确率最高，文献报道几乎100%BO患者有此征象肺通气灌注扫描BO患儿肺通气灌注扫描显示斑块状分布的通气、血流灌注减少。肺通气灌注扫描显示结果与患儿肺CT的马赛克灌注征相对应，且较CT敏感，认为该测定是一项对BO诊断及病情评估有帮助的检查纤维支气管镜及肺泡灌洗液细胞学分析可利用纤维支气管镜检查除外气道发育畸形，也可进行支气管黏膜活检。有研究提示，BO与肺泡灌洗液中性粒细胞升高相关，也有学者认为灌洗液中性粒细胞的增加为BO的早期标志，但还不能用于诊断BO肺活检是BO诊断金标准，但由于病变呈斑片状分布，肺活检不但有创而且不一定取到病变部位，故其儿科应用受到限制肺功能特异性表现为不可逆的阻塞性通气功能障碍，即呼气流量明显降低支气管激发试验BO与哮喘一样存在气道高反应性，但二者对醋甲胆碱和腺苷-磷酸（AMP）支气管激发试验的反应不同。哮喘对直接刺激剂醋甲胆碱、间接刺激剂AMP均阳性，而BO对醋甲胆碱只有部分阳性，而且是短暂的，对AMP呈阴性反应诊断诊断BO的条件主要依赖于临床表现、肺功能和HRCT改变（1）急性感染或急性肺损伤后6周以上的反复或持续气促，喘息或咳嗽、喘鸣，对支气管扩张剂无反应（2）临床表现与X线胸片轻重程度不符，临床症状重，X线胸片多为过度通气（3）胸部HRCT显示支气管壁增厚、支气管扩张、肺不张、马赛克灌注征（4）肺功能示阻塞性通气功能障碍（5）X线胸片为单侧透明肺（6）排除其他阻塞性疾病，如哮喘、先天纤毛运动功能障碍、囊性纤维化、异物吸入、先天发育异常、结核艾滋病和其他免疫功能缺陷等鉴别诊断哮喘BO和哮喘均有喘息表现，且BO胸片多无明显异常，易误诊为哮喘。哮喘患儿胸部HRCT可出现轻微的磨玻璃样影或马赛克征，易误诊为BO.可根据喘息对支气管扩张剂和激素的治疗反应、过敏性疾病史或家族史、HRCT的表现等对这两种疾病进行综合判断鉴别弥漫性泛细支气管炎绝大多数该病患儿有鼻窦炎，胸部HRCT显示双肺弥漫性小叶中心性结节状和支气管扩张，而非马赛克征和气体闭陷征特发性肺纤维化又称Hamman-Rich综合征。起病隐匿，多呈慢性经过，临床以呼吸困难、发绀、干咳较为常见，多有杵状指（趾）。X线胸片呈广泛的颗粒或网点状阴影改变，肺功能为限制性通气障碍伴肺容量减少治疗糖皮质激素对激素应用剂量、疗程和方式仍然存在争议。未及时使用激素的BO病例几乎均遗留肺过度充气、肺膨胀不全和支气管扩张，并且肺功能逐渐恶化吸入激素可降低气道高反应，避免全身用药的副反应，但实际上如果出现了严重呼吸道阻塞，则气溶胶无法到达肺周围组织，故有人提议加大吸入剂量（二丙酸倍氯米松1500μg），但缺乏安全性依据针对严重BO患儿，有研究静脉应用甲泼尼龙30mg/（kg·d），连用3d，每月1次，可减少长期全身用药的副反应有学者建议口服泼尼松1～2mg/（kg·d），1～3个月后逐渐量，以最小有效量维持治疗；病情较重者在治疗初期予甲泼尼龙1～2mg/（kg·d）静脉滴注，3～5d后改为口服；同时采用布地奈德雾化液0.5～1.0mg/次，每日2次，或布地奈德气雾剂200～400μg/d吸入治疗抗生素:BO患者易于合并呼吸道细菌感染,病原通常就是气道最常见的病原菌,如肺炎双球菌、流感嗜血杆菌等或它们的混合感染,抗生素的选择应针对这些病原对于伴有广泛支气管扩张的BO患者更需要抗生素疗大环内酯类抗生素阿奇霉素在抗菌活性之外有抗炎特性，尤其是减少呼吸道中性粒细胞浸润有关,。一项小样本资料显示:6例肺移植后BO患者长期应用每周3次阿奇霉素口服治疗,FEV1有所改善支气管扩张剂支气管扩张剂可以部分减少阻塞症状,特别在2岁以内的小儿。吸入短效β2肾上腺素受体激动剂,应用前后肺功能评估显示不同患者反应不同,但绝大多数患者没有立即的反应出现至于长效β2肾上腺素受体激动剂可考虑用于为减少吸入或全身激素用量的联合用药,但不单独使用预后BO的预后不确定,可能与潜在病因和疾病发展速度相关文献报道31例多病因的BO患儿通过1～10年的随访,除1例接受大剂量激素治疗后并发播散性水痘,在等待肺移植的过程中死亡外,其余30例患儿全部存活。在过去的10年间,BO的死亡率有所下降,可能与应用HRCT对BO做出了准确的诊断和肺移植在儿科的应用有关。另一组20例感染后BO患儿1994—2001年随访观察,无一人完全康复对比显示肺部原发感染出现的年龄、性别、激素开始应用的时间、支气管扩张及肺不张是否出现、分离出的病原种类等诸多因素均不能提示病情的严重程度,也不能确定任何影响预后的因素认为BO病程中出现的临床好转应归功于儿童肺和气道的生长发育,并不是小气道病变消退的表现。建议对感染后BO患者严密随诊观察,监测临床症状、体征、肺放射线及氧饱和度,并接受认真的肺部护理以改善预后器官移植后合并BO,死亡率高达55%,5年存活率仅为10%。移植后6个月内出现BO的预后不好,常是导致死亡的主要原因。目前尚需更大样本的对照