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21-羟化酶缺乏导致先天性肾上腺皮质增生症1定义•先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是一种发生在常染色体上的隐性遗传性疾病，主要是由于肾上腺皮质醇的分泌合成受阻，刺激垂体分泌过多的促肾上腺皮质激素(ACTH),进而导致肾上腺皮质增生。•肾上腺类固醇的21-羟化酶缺失导致的21-羟化酶缺陷症(21-0HD)是导致先天性肾上腺皮质增生症的最常见的类型。•21-羟化酶缺乏症（21--OHD）是由细胞色素p450同工酶(CYP21A1)基因上遗传编码缺陷引起的。2ACTH负反馈高ACTH刺激下高雄激素血症肾上腺皮质激素生物合成通路21羟化酶催化孕酮(P)为去氧皮质酮，催化17羟孕酮(17-OHP)为11-去氧皮质醇，从而分别合成醛固酮和皮质醇。21羟化酶活性低下导致醛固酮和皮质醇合成受损。醛固酮低下，致水盐平衡失调，可发生致命的失盐危象。皮质醇低下，经负反馈使ACTH分泌增加，刺激肾上腺皮质细胞增生，从而增加皮质醇合成；但酶缺陷使皮质醇依然低下。因雄激素合成通路没有缺陷，在高ACTH刺激下，堆积的孕酮和17羟孕酮向雄激素转化增多，产生了旁路代谢亢进的特征性后果——高雄激素血症。水盐平衡失调可发生致命的失盐危象3分型按基因型-临床表型的关系，醛固酮、皮质醇缺乏的程度和高雄激素的严重程度，21-OHD分为两大类型：(1)典型21-OHD：按醛固酮缺乏程度又分为失盐型(WS，约占75%)单纯男性化型(SV，约占25%)(2)非典型21-OHD(NCAH)参考文献：先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷诊治共识（2016年）4临床表现•失盐表现：醛固酮低下致失盐危象常是典型失盐型在生后早期首发表现，呈现以低血钠、低血容量为主要特征的休克，伴或不伴低血糖。非危象起病者软弱无力、恶心呕吐、喂养困难、腹泻、慢性脱水和体格生长迟滞。•高雄激素血症：不同年龄表现不一女性患儿宫内在外生殖器分化的窗口期受高雄激素作用，使原始生殖结节向男性分化；出生时性别模糊，外阴不同程度男性化。婴儿期雄激素受体不敏感，男性新生儿期和婴儿期时无阴茎增大等外生殖器异常，是延误诊断常见原因。幼儿期两性均会呈现外周性性早熟，男孩因对雄激素受体开始敏感，呈现阴茎增大，伴或不伴阴毛早生；女性患儿呈现异性性早熟。两性均在幼年期开始发生线性生长伴骨龄增长加速，使成年身高受损。女性还可有第二性征发育不良和原发性闭经，有时在青春期或其后被拟诊为多囊卵巢综合征时才被确诊为21-OHD。•其他表现：皮肤和黏膜色素增深，以乳晕和外阴为显，部分患儿可无此改变。参考文献：先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷诊治共识（2016年）5辅助检查•血清17-OHP:17-OHP升高是21-OHD的特异性诊断指标和主要治疗监测指标。应该在早晨空腹、服药前采血(不迟于早8∶00)。按基础17-OHP测值划分为3个区段指导诊断和分型：(1)17-OHP300nmol/L(10000ng/dl)时考虑为典型的21-OHD；(2)6～300nmol/L(200～1000ng/dl)时考虑为非典型；(3)6nmol/L(200ng/dl)时不支持CAH或为NCAH(非典型21-OHD)。基础值属第(2)、(3)种情况，行ACTH激发试验后，按17-OHP激发值的大致判断界值为：17-OHP300nmol/L(10000ng/dl)时考虑为典型21-OH缺陷；31～300nmol/L(1000～10000ng/dl)时考虑为非典型的诊断;17-OHP50nmol/L(1666ng/dl)时不支持21-OH缺陷的诊断或杂合子携带者。参考文献：先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷诊治共识（2016年）6•基础血清皮质醇和ACTH:典型患者血清皮质醇低下伴ACTH升高;NCAH患者两种激素基本在正常范围。•雄激素：雄激素升高显著程度依次为雄烯二酮、睾酮、脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮。•血浆肾素和醛固酮：肾素在典型失盐型升高，但诊断特异性不高。部分非失盐型患者肾素也可升高，对无明显失盐患者是否联用理盐激素治疗有一定指导意义。肾素是理盐激素替代治疗中的重要监测指标。醛固酮低下支持失盐型诊断。•失盐的生化改变：未替代治疗的失盐型患者有不同程度的低钠和高钾血症。•影像学检查：生后尽早作B超检查了解有无子宫，肾上腺的B超和CT等影像学检查有助于肾上腺肿瘤或其他肾上腺(发育不良)病变鉴别。•染色体和基因诊断：婴儿期发现有皮质低下者，无论有无性别模糊(尤其女性表型)都必须做染色体检查。对患有该疾病家族的孕妇来讲，通过产前诊断会更有利于及时检出CAH患儿，检测内容通常包括在孕9-11周时取绒毛膜活检进行胎儿细胞DNA分析。参考文献：先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷诊治共识（2016年）；CongenitalAdrenalHyperplasiaDuetoSteroid21-HydroxylaseDeficiency:AnEndocrineSocietyClinicalPracticeGuideline（2018年内分泌学会临床指南）辅助检查7监测治疗•皮质醇替代治疗：氢化可的松是基本和终生的替代治疗。•盐皮质激素替代治疗：早期诊断和替代治疗减少了失盐危象的死亡率；但需防止过量引起的医源性高血压，维持失盐和过量间的平衡。•妊娠的治疗：对于有不孕或有流产史的非经典患者，建议使用不能透过胎盘的糖皮质激素进行治疗，在怀孕前继续服用氢化可的松/泼尼松龙和氟氢化可的松治疗，如果出现糖皮质激素不足的症状和体征，可调整剂量。参考文献：先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷诊治共识（2016年）；CongenitalAdrenalHyperplasiaDuetoSteroid21-HydroxylaseDeficiency:AnEndocrineSocietyClinicalPracticeGuideline（2018年内分泌学会临床指南）按照21-OHD不同型别制定治疗目标。治疗目标包括替代生理需要以防止危象发生，同时合理抑制高雄激素血症。抑制高雄激素血症目标是为保证未停止生长个体有正常的线性生长和青春发育，减少成年身高受损；在停止生长和青春发育完成后保护生育能力，预防骨质疏松和减少心血管的风险。治疗方案需个体化89