第十八章抗精神失常药2019-04-10

第14章抗精神失常药精神失常（psychiatricdisorders）是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病。•1、精神分裂症•2、抑郁症•3、躁狂症•4、焦虑症治疗这类疾病的药物统称为抗精神失常药。根据临床用途，分为三类：1、抗精神病药（antipsychoticdrugs）、2、抗躁狂抑郁症药（antimanicandantidepressivedrugs）3、抗焦虑药（antianxietydrugs）精神病精神分裂症思维、情感、行为发生异常\障碍，精神活动和环境不协调为特征多发病于青壮年“分裂”:精神活动和行为与客观现实相脱离为主要特征。精神分裂症I型II型阳性症状（幻觉和妄想）为主正常功能的夸大或歪曲，幻觉、妄想、思维形式障碍、离奇行为等阴性症状（情感淡漠、主动性缺乏等）为主正常功能的减弱或丧失，思维情感淡漠、意志缺乏、疏远群体等：根据临床症状，分为两型抗精神病药又称神经松弛药（neuroleptics）。主要用于治疗精神分裂症，也称为抗精神分裂症药（antischizophrenicdrugs）本章述及药物大多对Ⅰ型治疗效果好，对Ⅱ型则效果较差甚至无效。•治疗所有精神病性症状，主要是：阳性症状——幻觉、妄想、思维障碍、行为紊乱等阴性症状——思维贫乏、情感淡漠、意志缺乏等认知功能——注意障碍、记忆障碍、执行功能•对症治疗，而不是对病治疗抗精神病药的适应症第一节抗精神病药1952年以前临床精神病治序：•电休克、•胰岛素→低血糖→休克、•外科手术（获奖）等抗精神病治序的里程碑:•氯丙嗪:1950年合成，1952年临床•在临床中偶然发现其抗精神病作用；为第一个抗精神病药物精神分裂症病因假说:脑内5-HT能系统功能缺损GABA神经元的退变兴奋性氨基酸系统功能低下NA功能不足多巴胺（dopamine，DA）神经元功能亢进多巴胺假说精神分裂症的尾状核、壳核及伏隔核内有多巴胺受体密度增多，精神分裂症与脑内某些部位内多巴受能活动过度有关；苯丙胺能促使多巴胺释入突触间隙，使正常人产生一种类精神分裂症的临床表现。各种抗精神病药物能拮抗多巴胺敏感的环腺甘酶，阻滞突触后多巴胺受体假说的直接证据尚不足，部分患者的药物疗效不佳，因此不能都用多巴假说来解释。back1L-多巴使精神失常的患者症状加重2精神失常的患者脑内的多巴胺羟化酶活性比正常人低（DA高）3使用多巴胺羟化酶抑制剂－双硫醒产生精神病样的反应4多巴胺和NA的释放促进剂－苯丙胺中毒时产生急、慢性妄想型精神分裂症，并能使其症状恶化精神分裂症发病原因的多巴胺假说*synthesis羟化酶脱羧酶β-羟化酶酪氨酸多巴多巴胺（DA）NA5手术损伤与多巴胺有关的中枢部位，使精神病的症状缓解6尸解见未经治疗的Ⅰ型患者的壳核和伏膈核的D-R(特别是D2-R亚型)数目↑;7能减少DA合成、贮存,或能阻断D2样R的药物（氯丙嗪、氯氮平）对神经失常有效，其程度与效应平行提示精神分裂症病因的多巴胺假说认为精神分裂症是由于中枢DA系统功能亢进所致backDA能神经通路（4条）（图）1、中脑-边缘叶通路与情绪及行为活动有关2、中脑-大脑皮质通路与认知、思想、感觉、理解精神有关3、下丘脑-垂体通路结节-漏斗通路，与调控下丘脑某些激素的分泌有关4、黑质-纹状体通路锥体外系的运动功能•延髓化学感受区DA受体下丘脑脑垂体兰斑核孤束核脑干下丘脑脑垂体肾上腺海马杏仁核下丘脑额叶•脑内5-HT能系统功能的缺损•GABA神经元的退变•NA功能不足•新近提出的兴奋性氨基酸系统功能低下等另外与以下因素有关甲基转移假说健康受试者产生类精神分裂症的症状南美仙人掌毒硷,儿茶酚胺的3-甲基化产物-----拟精神病药物二甲基色胺-----色胺的氮-甲基衍生物推测精神分裂症的发生可能与多巴胺或五羟色胺等神经递质的过度甲基化，造成体内甲基化毒性产物蓄积有关。五羟色胺（5-HT）传递障碍假说精神分裂症患者脑液内五羟吲哚醋酸含量低，血内5-HT的合成与降解力降低，提示发症可能与患者脑内5-HT能活性降低有关。有人认为精神分裂症发生可能与脑内多马胺系统（活性过强）与5-HT系统（活性过低）之间的不平衡有关。•结节——漏斗通路:与内分泌功能有关精神活动、思维、情感脑内DA神经系统及其功能中脑-边缘系统通路中脑-皮质通路黑质—纹状体通路:所含DA占全脑含量70%以上;是锥体外系运动功能的高级中枢DA↓——帕金森病（帕金森综合症）DA↑——不自主运动（手足徐动症、舞蹈病）催乳素分泌↑促性腺激素、糖皮质激素、生长激素分泌↓抗精神病的作用机制•中枢多巴胺受体可分为D1和D2两种亚型•吩噻嗪类是D2受体的强大拮抗剂。•阻断中脑-边缘叶及中脑-皮质通路中的D2受体•其他阻断作用：中枢胆碱受体、肾上腺素受体、组胺受体和5-HT受体DA-R及其亚型：脑内存在5种DA亚型受体：D1、D2、D3、D4、D5D2样受体（D2—likereceptors）：D2、D3、D4受体（在中枢）存在于脑内DA能神经通路。D1样受体（D1—likereceptors）：D1和D5亚型受体（在外周）致血管扩张，心收缩力增强黑质纹状体通路：D1样受体,D2样受体中的D2、D3型（阻断可致锥体外反应）中脑-皮质和中脑-边缘通路：D2样受体（与精神分裂症有关）结节漏斗通路：D2样受体的D2型DopamineReceptors•经重组DNA技术,将其分为：D1、D2、D3、D4、D5亚型Receptor2oMessengerSystemD1cAMPD2cAMP,K+ch.,Ca2+ch.D3cAMP,K+ch.,Ca2+ch.D4cAMPD5cAMP抗精神病药分类三环类抗精神病药•吩噻嗪类二甲胺类：氯丙嗪哌嗪类：奋乃静，氟奋乃静，三氟拉嗪哌啶类：硫利哒嗪抗精神病作用强度：哌嗪类二甲胺类哌啶类•硫杂蒽类代表药：氯丙硫蒽非三环类抗精神病药•丁酰苯类代表药：氟哌啶醇•其他类代表药:五氟利多舒必利等第一节抗精神病药一、吩噻嗪类•药物：⑴二甲胺类：氯丙嗪（chlorpromazine）⑵哌嗪类：奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪⑶哌啶类：硫利达嗪（甲硫达嗪）机制：阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统D2样受体作用强弱：哌嗪类二甲胺类哌啶类以氯丙嗪应用最广氯丙嗪Chlorpromazine***（冬眠灵wintermin）•阻断作用:DA受体、α受体、M受体等。•其药理作用广泛而复杂。氯丙嗪（chlorpromazine）冬眠灵（wintermine）阻断DA受体阻断肾上腺素受体阻断M胆碱受体抑制下丘脑体温调节中枢抑制5-HT/组胺中脑－边缘系统中脑－皮质系统阻断DA受体延脑催吐化学感受区结节－漏斗系统黑质－纹状体通路控制兴奋躁动状态，神经安定作用镇吐内分泌调节作用锥体外系反应（D2-R）肾上腺素受体M胆碱受体血压下降口干、便秘、视物模糊抑制体温调节中枢可降低正常和发热体温阻断受体•1．中枢神经系统（1）抗精神病作用:•正常人：一次口服100mg后，安定、镇静、感情淡漠和对周围事物少起反应，安静中易诱导入睡。•精神病患者：安静、迅速控制兴奋躁动。继续用药，幻觉、妄想、躁狂及精神运动性兴奋逐渐消失，理智恢复，情绪安定，生活自理。•抗幻觉及抗妄想：6w－6m才显效，且无耐受性。•主治各型精神分裂症，对急性患者疗效较好，但无根治作用，必须长期服用。•治疗躁狂症及其他精神病伴有的兴奋、紧张及妄想等症状。•加重阴性症状，“疯子”变“呆子（2）镇吐作用强大镇吐作用•小剂量：延髓催吐化学感受器的D2样受体•大剂量直接抑制呕吐中枢。•治疗多种疾病引起的呕吐：如癌症，放射病及某些药物。•治疗药物性呕吐（洋地黄、吗啡、四环素等）治疗疾病引起的呕吐（尿毒症、恶性肿瘤）•刺激前庭：呕吐（晕动）无效。•对顽固性呃逆有效。（3）对体温调节的影响抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，随环境温度改变。•低温麻醉：配合冰浴等物理降温方法，使体温28-32℃。•冬眠合剂：中枢抑制药（异丙嗪和哌替啶），深睡，体温、代谢和组织耗氧量均降低（人工冬眠）•辅助治疗：严重创伤、感染性休克、高热惊厥和甲状腺危象等（4）加强中枢抑制药的作用•加强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药及乙醇的作用。合用减量2．自主神经系统•α受体阻断作用，（翻转Adr的升压）抑制血管运动中枢，并直接舒张血管平滑肌。反复用药作用减弱，不适于高血压。•弱阻断M胆碱受体，无治疗意义。3．内分泌系统•阻断结节-漏斗处DA通路的D2受体，调控下丘脑某些激素的分泌。•减少下丘脑释放催乳素抑制因子，使催乳素分泌增加，乳房肿大及泌乳。•乳腺癌患者禁用氯丙嗪。作用与用途小结：1.中枢神经系统•⑴抗精神病作用:安定、催眠、镇静•⑵镇吐：•⑶调温：低温麻醉、冬眠合剂•⑷加强中枢抑制药的作用2．自主神经系统：•（1）α-R阻断•（2）M-R阻断3．内分泌系统：使催乳素↑不良反应1.一般不良反应•中枢抑制：嗜睡、困倦、无力等；•M-R阻断：阿托品样作用视力模糊、心动过速、口干、便秘等•α受体阻断：鼻塞、体位性低血压等。•刺激性较强，不应皮下注射，iv血栓性静脉炎。2．锥体外系反应长期大量最常见的副作用。①震颤麻痹综合症（药源性帕金森综合征）②静坐不能③急性肌张力障碍(痉挛）原因：阻断黑质-纹状体通路的D2样受体，使ACh功能相对增强。减量、停药及中枢性抗胆碱药苯海索④迟发性运动障碍（节律刻板运动）•迟发性运动障碍：长期（1年）和大药量阻断突触后膜DA受体，使DA受体数目增加。DA功能相对增强。•应用胆碱受体阻断药反可使之加重。•若早期发现及时停药可以恢复。3.体位性低血压(静注或肌注后)禁用肾上腺素。用去甲肾上腺素和间阡胺4．过敏反应常见皮疹、光敏性皮炎。•少数：肝细胞内微胆管阻塞性黄疸。•少数：急性粒细胞缺乏，停药，抗生素防感染。氯丙嗪抗精神病作用机理禁忌证•降低惊厥阈，诱发癫痫，有癫痫史者禁用。•昏迷患者（特别是应用中枢抑制药后）禁•严重肝功能损害者。禁•伴有心血管疾病的老年患者慎用其他吩噻嗪类药物•奋乃静（perphenazine）•氟奋乃静（fluphenazine）•三氟拉嗪（trifluoperazine）抗精神病作用强，锥体外系副作用也很显著，镇静作用弱。心血管系统、肝脏及造血系统的副作用较轻其中以氟奋乃静和三氟拉嗪疗效较好，最为常用，而奋乃静疗效较差。哌啶类：硫利达嗪（thioridazine，甲硫达嗪）疗效不及氯丙嗪，但锥体外系反应少见，而镇静作用强。二、硫杂蒽类氯普噻吨（chlorprothixene）(泰尔登,tardan）**相比氯丙嗪•镇静作用强•有较弱的抗抑郁作用。•抗精神分裂症和抗幻觉、妄想作用弱，•而抗肾上腺素作用和抗胆碱作用较弱。•适用于伴有焦虑或焦虑性抑郁的精神分裂症、焦虑性神经官能症、更年期抑郁症等。•副作用为锥体外系反应，与氯丙嗪相似。三、丁酰苯类氟哌啶醇（haloperidol）**阻断D2样受体作用强于氯丙嗪•抗精神病作用及锥体外系反应均很强，镇静、降压作用弱。•常用于治疗以兴奋躁动、幻觉、妄想为主的精神分裂症及躁狂症。•镇吐作用较强，用于多种疾病及药物引起的呕吐，对持续性呃逆也有效。•同类氟哌利多（droperidol）作用维持时间短，临床常与芬太尼合用作安定麻醉术。苯酰胺类舒必利（sulpiride）**选择性D2受体拮抗剂•对急、慢性精神分裂症有较好疗效，对长期用其他药物无效的难治病例有疗效。•无明显镇静，对植物神经系统几无影响，•镇吐强•不良反应少，锥体外系反应轻微。•氯氮平（clozapine）**•非经典抗精神病药•抗精神病作用和镇静作用强。•阻断中脑边缘系统和中脑皮质D4亚型受体，•黑质—纹状体系统的D2和D3亚型受体亲和力小，故锥体外系反应轻.•严重的粒细胞缺乏症,临床使用受限•抗精神病作用较强，对其他药物无效的病例仍可有效，对阴性症状也有效。•也适用于慢性精神分裂症。氯氮平（Clozapine）广谱神经安定剂疗效与氯丙嗪相似，作用迅速作用强，也适用于慢性患者；对其他