乳腺癌的内分泌治疗

1乳腺癌的内分泌治疗安徽医科大学第一附属医院乳腺外科王本忠乳腺癌的流行病学北美和几乎所有的欧洲国家，乳腺癌是最常见的恶性肿瘤无论在发达国家还是在发展中国家，这种疾病的发病率都在上升在美国，自从1960年以来，乳腺癌的发病率每年以1-2%的比例稳定增长在日本，35-44岁的女性中，从1960年到1985年乳腺癌的发病率啬了一倍在我国，已跃居女性肿瘤病人的首位乳腺癌的流行病学总之，乳腺癌的发病和流行随着年龄的增加而增加乳腺癌的流行病学乳腺癌是40-55岁北美女性的首位致死原因乳腺癌的危险因素高危年龄增加出生国家（北美、北欧）既往乳腺癌病史，原位癌或浸润癌绝经前双侧乳腺癌的家族史、家族肿瘤综合征乳腺癌的危险因素中危肥胖、绝经后乳癌患者的一级亲属既往有原民的卵巢癌或子宫内膜癌病史胸壁照射史初次妊娠年龄大于30岁未生育乳腺癌的危险因素低危中度饮洒初潮早（早于12岁）绝经晚（晚于55岁）长期应用激素替代治疗（大于10年）乳腺癌的危险因素未证实的口服避孕药乳腺癌治疗方式手术治疗化疗放射治疗内分泌治疗生物治疗免疫治疗基因治疗乳腺癌内分泌治疗的发展历史1896年Beatson卵巢切除成功控制3例晚期乳腺癌进展首次报道，成为乳腺癌内分泌治疗的第一个里程碑乳腺癌内分泌治疗的发展历史20世纪30年代放疗科医师为提高肿瘤对放疗的敏感性而首先将大剂量雌激素用于放疗前乳腺癌患者，发现其中一部分在开始放疗前肿块即已消退，而后被广泛应用乳腺癌内分泌治疗的发展历史1959年Glascock实验动物中发现对雌激素有亲和性的组织，命名为雌激素受体（ER）乳腺癌内分泌治疗的发展历史1967年Jenson分离出人类的雌激素受体，为阐明ER的分子作用迈出了关键的一步乳腺癌内分泌治疗的发展历史20世纪60年代英国ICI公司开发出三苯氧胺，为第一个抗雌激素类药物乳腺癌内分泌治疗的发展历史20世纪70年代三苯氧胺成功用于乳腺癌的治疗成为乳腺癌内分泌治疗的第二个里程碑乳腺癌内分泌治疗的发展历史1996年Lancet发表早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）关于卵巢去势在辅助治疗的研究结果，该研究总结12项3456例患者随访15年结果：1.绝经前妇女卵巢去势可明显提高DFS和OS2.无论是否有淋巴结转移，临床都有获益乳腺癌的内分泌治疗生物学基础正常乳腺上皮含有多种激素受体：雌激素受体（ER）孕激素受体（PR）雄激素受体乳腺的正常发育生长有赖于多种激素的协调作用乳腺癌的内分泌治疗生物学基础乳腺发生癌变后，根据是否保留全部或部分激素受体，并具有功能，可分为激素依赖性肿瘤非激素依赖性肿瘤乳腺癌的内分泌治疗生物学基础促进激素依赖性肿瘤生长的主要激素：雌二醇（E2）雌酮（E1）乳腺癌的内分泌治疗生物学基础雌激素促进癌细胞生长的机理：通过由ER介导的基因转录促使癌细胞增殖影响垂体和其它内分泌器官分泌多肽激素或其它因子而间接影响乳腺癌生长通过癌细胞自分泌和旁分泌机制，促进多种生长因子分泌（如IGF、EGF、TGFα等）维持乳腺癌的恶性表型乳腺癌的内分泌治疗生物学基础乳腺癌内分泌治疗的机制：改变激素依赖性肿瘤生长所需要的内分泌微环境使肿瘤细胞增殖停止于G0/G1期，从而得到肿瘤的缓解乳腺癌的内分泌治疗生物学基础乳腺癌内分泌治疗的目的：抑制、去除或干扰雌激素的作用，从而延长病人缓解时间并保持较好的生活质量乳腺癌内分泌治疗的方法手术治疗药物治疗手术治疗卵巢切除术肾上腺切除术垂体切除术手术治疗卵巢切除术原理通过阻断雌激素对肿瘤的作用而使肿瘤消退手术治疗卵巢切除术适应证下述高危病人：绝经前（尤其是45-50岁）激素受体阳性（ER阳性疗效55%，ER和PR均阳性疗效达78%，对ER阴性者有效率不足10%）淋巴结阳性手术治疗卵巢切除术禁忌证绝经后年轻病人手术治疗卵巢切除术缺点：手术切除麻烦风险大病员痛苦药物治疗抗雌激素类芳香化酶抑制剂孕激素类促性腺激素释放素（GnRH）类似物雄激素糖皮质激素抗雌激素类药物机理：通过与雌激素竞争激素受体，从而阻断雌激素对肿瘤细胞的作用抑制体内最主要的循环雌激素形式－硫酸雌酮的去硫酸化，可以显著降低游离的雌二醇提高性激素结合蛋白（SHBG）的合成，进一步降低循环中游离的雌二醇诱发TGF－β和抑制IGF，TGF－β能抑制所有肿瘤细胞的生长而不管其受体状态如何促进IL－2的生成，提高NK细胞和巨噬细胞的细胞毒作用增强α2干扰素的抑制细胞生长作用抗雌激素类药物代表药物：Tamoxifen（三苯氧胺TAM他莫昔芬）ToremifeneRaloxifneICI182780ICI164384EM-800抗雌激素类药物三苯氧胺（Tamoxifen）适应症：原发性乳腺癌ER（+）患者（尤其是绝经前患者）内分泌治疗的首选药物激素依赖性转移乳腺癌的一线治疗药物对软组织转移的疗效较骨转移好ER（+）疗效50-60%ER（-）5-10%有效抗雌激素类药物三苯氧胺（Tamoxifen）用法常用剂量10-20mg/次治疗有效，则用药不应短于2年加大剂量，疗效不增加抗雌激素类药物三苯氧胺（Tamoxifen）EBCTCG（早期乳腺癌试验协作组）分析：Tamoxifen至少应服用5年用药时间（年）125复发危险性降低比率(%)212850抗雌激素类药物三苯氧胺（Tamoxifen）副作用：恶心皮疹潮热暂时性血小板减少阴道出血子宫内膜癌芳香化酶抑制剂机理绝经后乳腺癌患者的雌激素主要来自肾上腺、脂肪、肌肉、肝脏等组织雌烯二酮芳香化酶雌酮雌二醇睾丸酮芳香化酶雌二醇芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂分类：非甾体类芳香化酶抑制剂（竞争性）氨鲁米特（Aminoglutethimide,AG）Fadrozole(Afema)第二代来曲唑（Letrozole,Femara弗隆）第三代阿那曲唑（Anastrozole,Aromidex瑞宁得）第三代甾体类芳香化酶抑制剂(非竞争性)福美司坦（Formestane兰它隆）第二代依西美坦（ExemestaneAromasin）第三代芳香化酶抑制剂来曲唑（Letrozole,Femara弗隆）弗隆适应证绝经后复发性乳腺癌一线用药ER（+）ErbB-1(+)和（或）ErbB-2（+）三苯氧胺治疗耐药后替换用药抗雌激素水治疗失败后，可取代孕激素和氨鲁米特作为二线内分泌治疗药物芳香化酶抑制剂来曲唑（Letrozole,Femara弗隆）第三代非甾体类芳香化酶抑制剂体内活性强于氨鲁米特150-250倍BIG-198试验2005年1月26日，在瑞士St.Gallen乳腺癌会议上公布了著名临床试验BIG1－98国际临床研究的第一次核心分析结果。这次分析是来曲唑（弗隆）与他莫昔芬直接对比（HeadtoHead）做为早期乳腺癌辅助治疗5年的疗效和安全性。BIG1－98临床试验主要核心分析结果证明了：弗隆作为绝经后受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗，使更多妇女在5年内远离复发的风险显著提高无病生存率（DFS）：DFS弗隆组84.0%；他莫昔芬81.4%，p=0.003。两组的绝对差异为2.6%。复发风险比（hazardratio）为0.81，意味着弗隆降低复发风险19%弗隆与他莫昔芬相比，显著降低远处转移的风险27％(p=0.006).弗隆与他莫昔芬相比，显著降低全身治疗失败的风险17％（p=0.02）（即从随机分组到全身复发的时间，包括：出现第二原发肿瘤，任何原因导致的死亡，无论哪一个先发生）弗隆在高危病人中显示出更显著的无病生存的优势。对淋巴结阳性的病人，hazardration=0.7术后接受过化疗的病人，hazardration=0.71。弗隆组死亡率降低了14％，但是未显示出统计学上的差异。芳香化酶抑制剂来曲唑（Letrozole,Femara弗隆）安全性：在BIG1－98试验中，接受弗隆治疗的病人显著减少阴道出血、热潮红和子宫内膜癌的不良反应3-5级的血栓栓塞事件发生率他莫昔芬组更常见总体来看，他莫昔芬组的总死亡率高于弗隆组。接受弗隆治疗的病人高酯血症、3－5级的中风和其他心血管事件的发生更多。报告新发生骨折的数字弗隆组为5.8%，他莫昔芬组为4.1%(p0.001).芳香化酶抑制剂来曲唑（Letrozole,Femara弗隆）2005年St.Gallen共识推荐来曲唑做为后续强化辅助治疗推荐来曲唑做为辅助内分泌治疗的初始药物芳香化酶抑制剂来曲唑（Letrozole,Femara弗隆）芳香化酶抑制剂阿那曲唑（Anastrozole,Aromidex瑞宁得）瑞宁得适应证：作为一线药物，可代替三苯氧胺用于治疗绝经后妇女的晚期乳腺癌，并可考虑为首选一线治疗在绝经后乳腺癌的治疗中，瑞宁得可替代三苯氧胺用于辅助治疗单药应用瑞宁得用于新辅助治疗疗效明显，不良反应轻微，需继续随访研究以获得最终资料芳香化酶抑制剂阿那曲唑（Anastrozole,Aromidex瑞宁得）第三代芳香化酶抑制剂特异性抑制芳香化酶活性达95%以上对肾上腺激素合成无影响1995年美国FDA批准用于转移性乳腺癌1997年9月至1998年6月进行了进口前的临床验证研究，获得25.0%的有效率1999年经中国国家药品监督管理局（SDA）批准正式在国内上市芳香化酶抑制剂阿那曲唑（Anastrozole,Aromidex瑞宁得）阿那曲唑与三苯氧胺疗效及安全性的比较随机双盲多中心芳香化酶抑制剂阿那曲唑（Anastrozole,Aromidex瑞宁得）ATAC实验结论较三苯氧胺显著提高无病生存率阿那曲唑比三苯氧胺临较少引起子宫内膜癌血管栓塞性疾病阴道出血芳香化酶抑制剂依西美坦（ExemestaneAromasin）依西美坦机理：直接作用于芳香化酶的活性基团，不可逆地与芳香化酶的底物结合位点结合，引起芳香化酶的失活芳香化酶抑制剂依西美坦（ExemestaneAromasin）适应证：对于三苯氧胺和氨鲁米特治疗失败的绝经后妇女乳腺癌，有效率达25%-29%，中位缓解期为11个月左右，临床推荐可作为二线或三线用药芳香化酶抑制剂依西美坦（ExemestaneAromasin）副作用反胃疲乏孕激素类常用药物：甲地孕酮（美可治，Megace,MA）甲孕酮（Provera,MPA）孕激素类机理：直接的细胞毒作用抑制垂体前叶分泌PRL、LH、FSH而影响雌激素下调ER与雄激素受体相互作用大剂量时尚有促进合成代谢和正氮平衡，改善恶液质作用对ER阳性的转移性乳腺癌患者疗效较好，且ER含量越高，疗效越好孕激素类副作用：水钠潴留体重增加、肥胖呼吸困难阴道流血柯兴综合征孕激素类适应证：三苯氧胺和芳香化酶抑制剂之后作为三线内分泌治疗药物促性腺激素释放素（GnRH）类似物机理：绝经前妇女雌激素的产生来源于垂体促性腺激素控制的卵巢分泌。而促性腺激素又在下丘脑促性腺激素释放素GnRH刺激下产生。当持续暴露于GnRH及其类似物时垂体对GnRH的敏感性下降，而使促性腺激素释放下降至绝经后妇女水平，其作用相当于卵巢切除术，有称“内分泌药物去势”促性腺激素释放素（GnRH）类似物单剂量可显著延长LH和FSH的释放，缓释的药物产生快速的向下调节，并降低垂体细胞膜上受体对LHRH及性腺上受体对LH和FSH的艌性，最终使循环中雌激素水平（男性为睾酮）的降低。促性腺激素释放素（GnRH）类似物代表药物：戈舍瑞林（Goserelin诺雷德Zoladex抑那通Enatone）促性腺激素释放素（GnRH）类似物戈舍瑞林（Goserelin诺雷德zoladex抑那通Enatone）促黄体激素释放激素类似物（LHRHa）治疗晚期绝经前和围绝经期乳腺癌一种有效、方便、耐受性良好的药物，是除卵巢去势以外的另一种治疗选择促性腺激素释放素（GnRH）类似物戈舍瑞林作用机理下丘脑腺垂体卵巢乳腺LHR