中国乳腺癌内分泌治疗进展

中国乳腺癌内分泌治疗进展乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，严重威胁着全球女性的生命健康全世界每年有超过167万女性罹患乳腺癌，其中52.9%发生在发展中国家概述：全球乳腺癌流行病学SiegelRL,etal.CACancerJClin2015;65(1):5-29.1.672.40.5220.770.00.51.01.52.02.53.020122030新诊断死亡患者(百万)在我国，乳腺癌的发病率也逐年上升，每年有近20万女性被诊断出乳腺癌，尤其是东部沿海地区及经济发达的大城市，其乳腺癌的发病率增加尤其显著随着新的治疗策略和方法的普及，虽然全球乳腺癌的死亡率逐步下降，然而在中国特别是在广大的农村地区，乳腺癌死亡率的下降趋势不显著概述：中国乳腺癌流行病学0204060801000102030405060708090全国城市农村年龄(岁)发病率(十万分之)(%)•0~24岁：较低水平•25岁后：迅速上升•50岁后：达到高峰，之后逐渐下降•城市地区、农村地区年龄别发病变化趋势和全国基本一致2012中国肿瘤登记年报.军事医学科学出版社2012年12月第1版.为了更好地改善预后，提高乳腺癌患者的生活质量，规范乳腺癌的治疗标准和模式，将循证医学的数据融入到日常的临床工作中，临床工作者可借鉴国际上权威的指南或共识概述：国外乳腺癌指南简介•每年会发布新的版本，涵盖了乳腺癌的各个诊疗领域，并将新的研究结果和治疗模式融入到现有的治疗常规中•但一味地增加临床试验结果难免教条及繁复，同时很多个体化的治疗策略难以完全参照临床试验的结果或者目前还不具备完整足够的循证医学证据•每2年更新1次：主要就早期乳腺癌诊疗进行专家讨论，针对循证医学还不能完全阐述的或诊疗过程中还存在质疑的问题以投票的形式产生一个专家共识主要内容绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者的内分泌治疗1绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者的内分泌治疗2转移性激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗3年轻乳腺癌患者卵巢功能保护共识发达国家乳腺癌的发病率随着年龄增加而升高，在70~74岁达到发病高峰根据我国的流行病学数据，我国乳腺癌发病率的曲线呈现双峰模型，在50岁及70岁都显示出发病的高峰，中位发病年龄为45~55岁，提示我国绝经前的乳腺癌患者占总体乳腺癌患者的一半以上我国乳腺癌流行病学特点FanL,etal.LancetOncol2014;15:e279–89.中国乳腺癌新发病例占全球12.2%，死亡占9.6%中国乳腺癌发病率正在快速上升(每年大约3-4%)乳腺癌是中国女性最常见癌症并快速上升发病例死亡全球1671522发达地区788198欠发达地区883324WHO非洲(AFRO)10049WHO美洲(PAHO)40892WHO东地中海(EMRO)9942WHO欧洲(EURO)494143WHO东南亚(SEARO)240110WHO西太平洋(WPRO)33086IARC成员国(24个国家)935257美国23344中国18748印度14570欧洲(EU-28)36292FanL,etal.LancetOncol2014;15:e279–89.18961922194419771951199019581966卵巢切除术卵巢放疗法人工合成己烯雌酚他莫西芬孕激素LHRH类似物糖皮质激素分离雌激素受体1995阿那曲唑来曲唑1997依西美坦1999氟维司群2002乳腺癌内分泌治疗的百年历程1989托瑞米芬1895年，GeorgeThomasBeatson完成第一例用切除卵巢乳腺癌治疗。1896年，这个病例发表报道甾体类灭活剂OCH2O依西美坦雄烯二酮底物雄激素OO非甾体类抑制剂来曲唑NCCN阿那曲唑CH3CH3CH3CH3NCCN非甾体与甾体类结构与机制上的差异他莫昔芬降低47%的复发风险和26%的死亡风险，使生存率的改善至少可达10年，绝经前和绝经后患者获益相似他莫昔芬是长久以来的乳腺癌内分泌治疗标准EBCTCGLancet1998;351:1451–1467.他莫昔芬5年的10年复发获益他莫昔芬5年的10年死亡获益ATLAS：10年他莫昔芬显著降低复发率和乳腺癌死亡率激素受体阳性乳腺癌妇女完成5年他莫昔芬治疗(N=6846)继续5年他莫昔芬治疗停止他莫昔芬治疗R10年组5年组05101501020304050复发率5-9年：RR0.90(0.79-1.02)10年以后：RR0.75(0.62-0.90)所有年份：Logrankp=0.002时间(年)患者(%)5年25.1%10年21.4%05101501020304050乳腺癌死亡率5-9年：RR0.97(0.79-1.18)10年以后：RR0.71(0.58-0.88)所有年份：Logrankp=0.01时间(年)5年15.0%10年12.2%毒性子宫内膜癌：3.1%vs.1.6%绝经前极少子宫内膜癌死亡0.4%vs.0.2%ATLAS,Lancet2013;381:805-816.aTTom：10年他莫昔芬显著降低复发率，乳腺癌死亡率有下降趋势GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.激素受体阳性乳腺癌妇女完成5年他莫昔芬治疗(N=6963)继续5年他莫昔芬治疗停止他莫昔芬治疗R10年组5年组毒性子宫内膜癌：2.9%vs.1.3%P0.0001子宫内膜癌死亡1.1%vs.0.6%P=0.0203691215010203050402p=0.003复发人数580vs.672RR=0.85(95%CI0.76-0.95)P=0.003自2008年起复发人数143vs.216复发率(%)入组时间(年)10年(n=3468)5年(n=3484)复发率0369121501020305040乳腺癌死亡人数404vs.452RR=0.88(95%CI0.77-1.01；p=0.05)2P=0.0624%21%乳腺癌死亡率(%)入组时间(年)10年(n=3468)5年(n=3485)乳腺癌死亡率TAM的不良反应并无明显增加，但如何选择合适的绝经前患者给予10年TAM的治疗目前尚不明确，值得商榷他莫昔芬10年vs.5年：ER+乳腺癌死亡率GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.10年vs.5年aTTom(n=6934ER+/UK)10年vs.5年ATLAS(n=10,543ER+/UK)10年vs.5年aTTom&ATLAS(n=17,477ER+/UK)5-9年1.08(0.85-1.38)0.92(0.77-1.09)0.97(0.84-1.15)10+年0.75*(0.63-0.90)0.75§(0.63-0.90)0.75*(0.65-0.86)所有年份0.88§(0.74-1.03)0.83*(0.73-0.94)0.85§(0.77-0.94)*p=0.007§p=0.1§p=0.002*p=0.004*p=0.00004§p=0.001ITT人群随机入组了3047例患者，2003年12月-2011年1月主要分析(n=2033)；中位随访5.6年两个患者队列(分层)无化疗(47%)绝经前，术后12周内(中位自手术时间1.8个月)既往化疗(53%)完成化疗后仍为绝经前*完成化疗8周内随机(中位自手术时间8.0个月)*根据本地评估的绝经前水平随机分组他莫昔芬5年(n=1018)他莫昔芬5年+OFS5年(n=1015)依西美坦5年+OFS5年(n=1014)主要终点：DFS•浸润性复发(局部/区域/远处)•浸润性对侧乳腺癌•第二非乳腺原发浸润性恶性肿瘤•非肿瘤相关死亡次要终点：•无乳腺癌间期(BCFI)：浸润性复发或对侧乳腺癌•无远处复发间期(DRFI)•OSSOFT：SUPPRESSIONOFOVARIANFUNCTIONTRIAL绝经前激素ER+和/或PR+乳腺癌OFS=卵巢功能抑制(GnRHa：曲普瑞林；卵巢切除术或放疗)FrancisPA,etal.NEnglJMed2015;372:436-446.SOFT主要分析：DFS中位随访5.6年1008060402000123456自随机化后时间(年)无疾病生存率(%)T(n=1018)事件数=1605年DFS=84.7%T+OFS(n=1015)事件数=1395年DFS=86.6%HR=0.83(95%CI:0.66-1.04)P=0.10多变量COX模型：HR=0.78;95%CI:0.62-0.98;P=0.03OFS=卵巢功能抑制(GnRHa：曲普瑞林；卵巢切除术或放疗)FrancisPA,etal.NEnglJMed2015;372:436-446.SOFT：次要终点10080604020001234561008060402000123456自随机化后时间(年)自随机化后时间(年)DFSBCFI无疾病生存率(%)TT+OFSE+OFSTT+OFSE+OFS无乳腺癌百分比(%)N事件数5年%HR95%CIT101816084.7T+OFS101513986.60.830.66-1.04E+OFS101411389.00.680.53-0.86N事件数5年%HR95%CIT101814086.4T+OFS101512088.40.810.63-1.03E+OFS10149490.90.640.49-0.83T+OFSvs.T：乳腺癌复发风险相对降低19%,P=0.09E+OFSvs.T：乳腺癌复发风险相对降低36%，5年BCFI90%OFS=卵巢功能抑制(GnRHa：曲普瑞林；卵巢切除术或放疗)FrancisPA,etal.NEnglJMed2015;372:436-446.SOFT：绝经前既往化疗后亚组OFS=卵巢功能抑制(GnRHa：曲普瑞林；卵巢切除术或放疗)FrancisPA,etal.NEnglJMed2015;372:436-446.10080604020001234561008060402000123456自随机化后时间(年)自随机化后时间(年)无乳腺癌百分比(%)无远处复发百分比(%)无乳腺癌间期无远处复发间期TT+OFSE+OFSTT+OFSE+OFSN事件数5年%HR95%CIT54211678.0T+OFS5429782.50.780.60-1.02E+OFS5448085.70.650.49-0.87N事件数5年%HR95%CIT5429083.6T+OFS5428284.80.870.64-1.17E+OFS5446787.80.720.52-0.985年BCFI：T+OFSvs.T绝对获益4.5%5年BCFI：E+OFSvs.T绝对获益7.7%5年DRFI：E+OFSvs.T绝对获益4.2%SOFT：35岁亚组11.5%的患者(350例)35岁，其中94%接受了化疗OFS=卵巢功能抑制(GnRHa：曲普瑞林；卵巢切除术或放疗)FrancisPA,etal.NEnglJMed2015;372:436-446.1008060402000123456自随机化后时间(年)无乳腺癌百分比(%)TT+OFSE+OFSN事件数5年%95%CIT1123467.757.3-76.0T+OFS1212778.969.8-85.5E+OFS1171983.474.9-89.3TEXT&SOFT：研究设计目的评估绝经前激素受体阳性乳腺癌女性最佳的内分泌治疗，即辅助AI(依西美坦)联合OFS是否较他莫昔芬联合OFS能改善DFS分层因素：化疗与否、淋巴结状态(阳性或阴性)、OFS方案(仅SOFT研究)他莫昔芬+OFS5年依西美坦+OFS5年合并分析(N=4690)中位随访5.7年•绝经前•手术后≥12周•计划OFS•可进行化疗(与OFS同步)随机TEXT(N=2672)他莫昔芬+OFS5年依西美坦+OFS5年•绝经前•手术后≥12周•无化疗或•化疗后≤8个月保持绝经前状态随机SOFT(N=3066)他莫昔芬+OFS5年依西美坦+OFS5年他莫昔芬5年OFS=卵巢功能抑制PaganiO,etal.NEng