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急性缺血性卒中静脉溶栓治疗刘锦峰阳煤集团总医院神经内科中国脑卒中的流行现状发病率：每年新发病例：＞200万109.7~217/10万人口死亡率：每年死亡病例：＞150万116~141.8/10万人患病率：全国脑卒中患者：700万719~745.6/10万人口病残率：高达70%脑卒中的流行现状2008年卫生部公布的第三次全国死因调查结果显示，脑血管病已成为我国城乡居民首位死亡原因，占死亡总数的22.45%。脑血管病的直接经济损失在300亿以上，间接经济损失在500亿以上。给社会和家庭带来沉重的精神负担和经济负担。缺血性脑卒中的定义缺血性脑卒中（急性脑梗死）是脑部血液供应障碍引起脑组织缺血缺氧，导致局限性脑组织缺血性坏死或脑软化。缺血性脑卒中包括：脑血栓形成，腔隙性脑梗死和脑栓塞。急性缺血性脑卒中占脑血管病的60％-80％。临床表现1、多数在静态下急性起病，动态起病者以心源性脑梗死多见，部分病例在发病前可有TIA发作。2、病情多在几小时或几天内达到高峰，部分患者症状可进行性加重或波动。3、临床表现决定于梗死灶的大小和部位，主要为局灶性神经功能缺损的症状和体征，如偏瘫、偏身感觉障碍、失语、共济失调等，部分可有头痛、呕吐、昏迷等全脑症状。头颅CT头颅CT平扫是最常用的检查。但是对超早期缺血性病变和皮质或皮质下小的梗死灶不敏感（24-48h后方可显影），特别是后颅窝的脑干和小脑梗死更难检出。在超早期阶段（发病6小时内），CT可以发现一些轻微的改变：大脑中动脉高密度征；皮质边缘（尤其是岛叶）以及豆状核区灰白质分界不清楚；脑沟消失等。通常平扫在临床上已经足够使用。若进行CT血管成像，灌注成像，或要排除肿瘤、炎症等则需注射造影剂增强显像。头颅MRI标准的MRI序列（T1、T2和质子相）对发病几个小时内的脑梗死不敏感。弥散加权成像（DWI）可以早期显示缺血组织的大小、部位，甚至可显示皮质下、脑干和小脑的小梗死灶。早期梗死的诊断敏感性达到88%～100%，特异性达到95%～100%。灌注加权成像（PWI）是静脉注射顺磁性造影剂后显示脑组织相对血液动力学改变的成像。灌注加权改变的区域较弥散加权改变范围大，目前认为弥散-灌注不匹配区域为半暗带。急性缺血性脑卒中的治疗循证医学：目前有Ⅰ级推荐和A级证据的治疗方法共有4种。卒中单元溶栓(发病后4.5小时内rtpa静脉溶栓治疗)抗血小板治疗（阿司匹林）对恶性大脑中动脉梗死进行去骨瓣减压术卒中单元卒中单元就是组织化的卒中医疗它是指改善住院卒中病人医疗管理模式、提高疗效的系统，为卒中病人提供药物治疗、肢体康复、语言训练、心理康复和健康教育。2010年非心源性栓塞的缺血性卒中或TIA抗血小板治疗推荐一览推荐意见推荐级别;证据水平对于非心源性栓塞的缺血性卒中或TIA患者,抗血小板治疗降低卒中复发及其他心血管事件的作用优于口服抗凝治疗I类;A级单用阿司匹林(50～325mg)；阿司匹林25mg联用缓释双嘧达莫200mg每日两次；单用氯吡格雷均可作为初始治疗。应基于患者风险，费用，耐受性及其他临床特征个体化选择抗血小板药物。I类;A级;I类;B级;IIa类;B级阿司匹林联用氯吡格雷增加出血危险,故不常规推荐用于缺血性卒中或TIA患者III类;A级对阿司匹林过敏者，可选用氯吡格雷IIa类;C级正在服用阿司匹林的缺血性卒中患者,没有证据显示增加阿司匹林剂量可使患者额外获益。对于正在服用阿司匹林期间仍发生脑血栓事件的患者，尽管通常考虑替换抗血小板药物，但目前尚无关于此类情形的单药或联用药物研究证实有效。IIb类;C级抗血小板治疗推荐修订未采用“平行”推荐阿司匹林阿司匹林/双嘧达莫氯吡格雷单用阿司匹林(50～325mg)阿司匹林25mg联用缓释双嘧达莫200mg每日两次单用氯吡格雷均可作为初始治疗2010指南2006指南IIIaIIbIIIAAIIIaIIbIIIBIIIaIIbIIIBIIIaIIbIII抗血小板治疗推荐修订基于直接对照研究表明氯吡格雷可能优于阿司匹林阿司匹林联合缓释双嘧达莫优于单独使用阿司匹林2010指南删除的相关推荐内容BIIIaIIbIIIBIIIaIIbIII2008指南抗血小板治疗推荐修订明确提出个体化选择抗血小板药物应基于患者风险，费用，耐受性及其他临床特征个体化选择抗血小板药物IIIaIIbIIIB2010指南新增推荐rt-PA静脉溶栓治疗静脉内rt-PA治疗是目前FDA唯一认证的用于急性缺血性卒中的治疗。是目前应用最为广泛而有效的药物治疗方法。1995年，美国国立神经疾病与卒中研究所发表了一项前瞻性随机双盲安慰剂对照试验，对发病3小时内的急性缺血性卒中患者应用重组织型纤溶酶原激活剂溶栓治疗获得成功。在此基础上，美国食品药品管理局于1996年6月批准静脉rt-PA治疗发病3小时内的缺血性卒中。2008年底WernerHacke教授主持完成欧洲急性卒中协作研究（ECASS-Ⅲ），证明溶栓治疗对于发病3~4.5小时的急性缺血性卒中患者仍然是一种安全有效的治疗方法。美国心脏协会/美国卒中协会做出正式的循证医学推荐（Ⅰ级推荐，B级证据）。溶栓治疗的原理急性脑梗死是血栓堵塞脑动脉所致，在一定时间内溶解血栓可特异地逆转此病理过程。溶栓治疗急性脑梗死的目的就是在缺血脑组织出现坏死之前，溶解血栓，再通闭塞的脑血管，及时恢复缺血脑组织的供血，从而挽救缺血脑组织，减少或避免脑功能的缺损。脑梗死的缺血半暗带理论Astrup等于1981年提出缺血半暗带理论为时间窗的存在提供了理论基础。该理论认为缺血半暗带和中心坏死区是一个动态的病理生理转化过程，如果能及时恢复血供，缺血半暗区的大部分脑细胞可以避免缺血性坏死。抢救缺血半暗带是急性脑梗死现代治疗的主要目标。在急性脑梗死早期，病变中心部位很快即出现坏死，随着缺血程度的加重时间的延长，中心坏死区逐渐扩大，缺血半暗带区逐渐缩小。大部分缺血半暗带仅存在数小时，因此溶解血栓、尽快再通闭塞的脑血管、恢复或改善缺血区的灌注是急性脑梗死的根本性治疗方法。目前认为有效抢救半暗带组织的时间窗为4.5小时。时间就是大脑时间就是生命早发现早就诊早治疗卒中的早期识别卒中常见症状：①一侧肢体（伴或不伴面部）无力或麻木；②一侧面部麻木或口角歪斜③说话不清或理解语言困难；④双眼向一侧凝视；⑤一侧或双侧视力丧失或模糊；⑥眩晕伴呕吐；⑦既往少见的严重头痛、呕吐；⑧意识障碍或抽搐。卒中评估时间表（流程要求）门诊—神经内科医师10min门诊—CT完成25min门诊—读CT40min进入NICU开始溶栓60min内溶栓药物尿激酶（UK）重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）尿激酶（UK）尿激酶（UK）是目前国内溶栓最常用的溶栓药物，它是一种蛋白水解酶，呈双链型。既可裂解血栓表面的纤维蛋白，又可裂解游离于血液中的纤维蛋白，破坏凝血系统，在临床上出血并发症较多。我国“九五”攻关课题“急性脑梗死（6h以内）的静脉溶栓治疗”的第二阶段为多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，评价国产尿激酶（UK）治疗超早期急性脑梗死的疗效。“采用人尿提取的尿激酶作为急性脑梗死的静脉溶栓治疗是有效的，用量以150万U优于100万U，如果严格掌握适应征，该疗法相对较为安全”。重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）rt-PA由血管内皮细胞产生的，它可以激活纤溶酶原进而促进纤维蛋白的降解，是特异性的纤维蛋白溶解剂。NINDS于1995年完成用rt-PA静脉内溶栓与安慰剂对照试验，治疗发病在3小时内的急性脑梗死，试验研究认为越早期溶栓，疗效越好，脑梗发作后3小时静脉内输入rt-PA有较好的预后，正是根据该项试验结果，美国FDA于1996年正式批准rt-PA用于症状发作后3小时内脑梗死的静脉溶栓治疗药物，剂量为0.9mg/kg最大剂量为90mg。溶栓方案1适应证①年龄18~80岁的缺血性脑卒中。②发病在4.5h以内（rt-pA）或6h以内（尿激酶）。③脑功能损害的体征持续存在超过1h，且比较严重。④脑CT已排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死影像学改变。⑤患者或家属签署知情同意书。2禁忌证A.既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；近3个月有头颅外伤史；近3周内有胃肠或泌尿系统出血；近2周内进行过大的外科手术；近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺。B.近3个月内有脑梗死或心肌梗死史，但不包括陈旧小腔隙梗死而未遗留神经功能体征。C.严重心、肾、肝功能不全或严重糖尿病者。D.体检发现有活动性出血或外伤（如骨折）的证据。E.已口服抗凝药，且INR1.5；48小时内接受过肝素治疗（APTT超出正常范围）。F.血小板计数100×109/L，血糖2.7mmol/L。G.血压：收缩压180mmHg，或舒张压100mmHg。H.妊娠。I.不合作。3溶栓药物治疗方法①rt-PA：剂量为0.9mg/kg(最大剂量90mg)，先静脉推注10%(1min)，其余剂量连续静滴，持续1小时以上。输注结束后0.9℅生理盐水冲管。②尿激酶：100万IU~150万IU，溶于生理盐水100~200ml中，持续静滴30min。4静脉溶栓的监护和护理A.将患者收入重症监护病房或者卒中单元进行监护。B.定期进行神经功能评估，第1h小时以内30min1次，以后每小时1次，直至直至24h。C.如出现严重头痛、高血压、恶心或呕吐，应立即停用溶栓药物并进行脑CT检查。D.定期监测血压：最初2h内1次/15min，随后6h内为1次/30min，以后每小时1次，直至24h。E.如果收缩压≥180mmHg或者舒张压≥100mmHg，应增加血压检测次数，并给予降压药物。F.鼻饲管、导尿管或动脉内测压导管应延迟安置。G.给予抗凝药、抗血小板药物前应复查颅脑CT。基底动脉血栓形成的溶栓治疗方案1．病例选择标准为：(1)临床表现基底动脉缺血综合证。(2)脑血管造影、MRA或CTA等血管影像学检查证实基底动脉闭塞或狭窄。(3)发病至溶栓治疗的时间可在12~24小时以内。(4)脑CT或MRI已排除出血。2．病例排除标准：(1)昏迷持续超过4小时。(2)脑CT已显示小脑和/或脑干对应的明显低密度改变。(3)活动性内出血、已知出血性疾病等溶栓治疗的一般禁忌证。rt-pa静脉溶栓的血管再通率rt-pa静脉溶栓的再通率为40%~50%，平均46.2%.rt-pa转归良好31%-50%。转归良好的定义:为卒后中3个月神经功能完全恢复或接近完全恢复。溶栓治疗的严重并发症——脑出血脑出血是溶栓治疗最危险的并发症，可分为脑实质出血（PH）和出血性脑梗死（HI）。尿激酶并发PH为3%，HI为5.3%；rt-pa并发PH为6.4%，HI为23%。NINDS试验表明，发病3-6h内，rt-PA治疗组有症状脑出血发生率为6.4%，而安慰剂组仅为0.6%。但两组的3个月死亡率相近（17%vs20%）因此，对于溶栓治疗患者，在治疗过程中应严密观察有无出血征象，一旦发现突然出现的意识障碍、血压增高、头痛、呕吐和肢体功能障碍加重应考虑到继发性脑出血的可能，要立刻停止rt-PA治疗，复查头颅CT，检查血小板和凝血功能。可给予冰冻血浆，以补充凝血因子。溶栓后出血的可能机制缺血后血管壁的损伤继发性纤溶及凝血障碍卒中后期血流屏障的通透性增加，致再灌注后出血脑出血的相关因素时间窗药物剂量合并用药年龄高血压其他关于溶栓的特殊问题1、年龄：大于80岁亦可溶栓。2、手术：小手术亦可溶栓。3、月经期：亦可溶栓。4、妊娠期：可根据风险溶栓。5、轻症患者：NIHSS评分小于4分的可以溶栓（因1/3的患者病情会加重）。6、症状改善者：用rt-PA溶栓预后良好。7、缺血性脑卒中症状起始时间的确定：以首发症状的时间为缺血性脑卒中的发病时间。如为晨起发现有卒中症状，则应以睡眠前或睡眠中最后看似正常的时间算起。影像学协助溶栓治疗的选择自2003年以来，脑血管病的神经影像学研究取得了突破性的进展，除CT和MRI外，又出现DWI,PWI,磁共振血管造影(MRA)、张力磁共振等一系列新技术，