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时间药理学Chronopharmacology赵博华钱之玉中国药科大学执、从业药师再培训生物节律超昼夜节律(Ultradianrhythms)昼夜节律(Circadianrhythms)周节律(Circaseptanrhythms)月节律(Circamensualrhythms)年节律(Circannualrhythms)常见的昼夜节律睡眠—觉醒体温、血压和心率单胺类递质和血液，尿液、唾液成分内分泌免疫和酶活性昼夜节律对药物体内过程的影响1、机体节律性对药物吸收的影响2、机体昼夜节律性对药物分布和蛋白结合的影响3、机体节律性对药物代谢的影响4、机体节律性对药物排泄的影响5、机体节律性对反复给药时药物浓度的影响昼夜节律对药物体内过程的影响时间药理学Chronopharmacology研究药物的体内过程和药物效应与机体生物周期相互关系的一门学科•时间药动学(chronopharcokinetics)：研究药物的生物利用度、血药浓度、代谢与排泄等过程中的昼夜节律性变化，根据已阐明昼夜节律，考虑更合理的用药方法，提高疗效，减少不良反应•吲哚美辛早晨7点服药：血药峰浓度比其他时间服药高20%晚上7点服药：血药峰浓度比其他时间服药低20%AUC相似合理给药方法：晚上酌量增加剂量•阿司匹林早晨给药：达峰时间及排泄时间最长晚上给药：达峰时间及排泄时间最短关节炎疼痛多发早晨合理给药方法：早晨剂量增加、服药间隔时间延长；晚上剂量减少、夜间加服一次•时间药效学(chronopharmacodynamics):研究机体对药物的效应，包括作用与副作用及其所呈现周期性的节律变化•利多卡因早7点：局麻作用维持20min下午三点：局麻作用维持50min（1）充分发挥药物的治疗作用而最大限度地减少不良反应（2）探讨常用药物和新药影响生物节律的药动学作用。•时间治疗学（chronotherapy）：是根据机体生理、生化和病理功能表现的节律性变化，以及药物在体内的代谢动力学特征、靶器官的敏感性节律等，制定出合理的给药剂量和给药时间，以获得最佳疗效和最小毒副作用。第一节高血压病时间药理学研究进展血压的昼夜节律性动态血压波动曲线(ABPM)呈双峰8:00～9:00主峰,17:00～18:00次峰,2:00～3:00低谷夜间血压变化：夜间血压均值比白天下降10mmHg时,属生理性波动,称为杓型,反之则称为非杓型晨间血压变化：晨间血压高峰(晨峰)分为起床后随活动而急剧上升型和醒前已上升型•1、2级高血压病（EH）与此变化相似,但血压较高,波幅较大(166～111/114～70mmHg),同时双峰顺延1～2h(分别为11:00、19:00)•3级、老年EH及伴靶器官损害（TOD）者则昼夜波幅减小甚至消失。血压昼夜波动与靶器官损害•靶器官损害的发生及程度与24小时平均收缩压水平、昼夜节律消失、血压变异性增大及心率变异性降低有关,并以收缩压变异性增大为著脑血管障碍•国内脑血管障碍明显高于心血管疾病•非杓型多发无症状性脑血管障碍且以老年EH居多•对杓型在降压治疗中随夜间血压过于降低则使无症状性脑血管障碍呈增加趋势和脑梗死复发率增加•脑梗死和脑出血的发病节律与血压昼夜节律相一致而高发于08:00-10:00或10:00-12:00•脑出血在我国高发于08:33-10:57•脑血栓高发于01:00-05:00•对脑梗死者,血压波动模式因病因、部位和发病时间不同而异心血管并发症•夜间平均血压尤其是收缩压升高及夜降率与左室肥厚(LVH)高度相关•白天收缩压变异性增大对EH伴LVH者与心脑血管并发症的好发时间相一致，心肌缺血发作和急性心血管疾病患者高发于06:00-12:00肾损伤•夜间降压减少与肾损害之进展和预后密切相关,但夜降过度时蛋白尿程度加重•EH伴糖尿病者蛋白尿的增加多见于非杓型时间药理学在高血压病药物治疗中的应用•治疗目标：减少靶器官损伤即24h内持续稳定的降压•衡量指标：降压谷峰值比率(降压T/P)、平均降压幅度(含24h、白昼和夜间)及动态血压监测•T/P50%、66%•轻中度EH,为减免TOD以恢复血压生理节律为目的可望改善其预后•重度特别是老年EH,以恢复血压昼夜节律为目的的血压夜降过度则加速缺血性靶器官损伤,为此选用β部分激动剂、中枢性抗交感药或长效钙拮抗剂(CaA)且令血压徐缓下降为妥•非杓型宜选长效制剂如ACEI晨间给药•杓型宜选长效β阻滞剂与长效CaA每日一次或中短效制剂每日2次于07:00和15:00给药•遏制晨峰宜选长效CaA、长效β阻滞剂或ACEI及拉贝洛尔•国内推荐中短效制剂分别于7:00和15:00应用•长效制剂宜在晨起前服用•夜晚血压自然逐渐降低,轻度高血压切忌睡前服药,以免诱发血栓,中、重度患者入睡前也只能服白天量的1/3•夜间是血压波动的低谷阶段,突然唤醒患者会使血压骤升,夜间起床应先清醒片刻,然后缓慢坐起,再下床站立,防止发生脑供血不足而晕倒摔伤药物应用•一、钙拮抗剂:•1、分类：•（1）苯烷胺类,以维拉帕米(verapamil)为代表,•(2)苯并硫氮杂卓类,以硫氮卓酮为代表.•(3)二氢吡啶类,硝苯地平为代表2、药物特点•（1）第一代短效CCB•预测性低,达峰时间短,作用持续时间短•（2）第二代•生物利用度较低,谷峰血浆浓度波动大,作用的突然消失而导致可能的疗效快速消失,临床效应仍不一定.•（3）第三代长效制剂•其分子结构本身作用持续时间长,疗效不受胃肠功能和食物的影响,服药时间•氨氯地平：第三代长效制剂08:00•硝苯地平控释片(Nifedipine-CR,拜新同,30mg)08:00•非洛地平缓释片(Felodipine2SR,波依定,5mg)07:00•尼索地平(Nisoldipine,10mg)清晨•尼群地平(Nitrendipine,10mg)06:00α/β阻滞剂•β-受体阻滞剂会增加胰岛素抵抗,掩盖低血糖,并易引起心动过缓,对生活质量有一些影响•α1受体阻断剂长期服用可对脂质代谢产生有益的影响,而对糖代谢并无不良作用,并可改善组织对胰岛素的敏感性服药时间•普萘洛尔(Propranolol,心得安,10mg)于08:00或2：00•比索洛尔(Bisoprolol,5mg)清晨•卡维地洛(Carvedilol,10mg)08:00肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制药•1、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)•ACEⅠ降血压而不引起心率增加,•逆转血管壁,心脏的不良重塑•对糖,脂代谢无不良作用•预防或逆转肾小球基底膜的糖化,有效延缓肾脏病进程,改善预后血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂•引起血尿酸一过性排出增加•导致血钾上升•进入临床时间较短•价格较为昂贵.服用时间•卡托普利(Captopril,25mg)12.5～25mg分别07:00和15:00应用•赖诺普利(Lisinopril,10mg)10～40mg·d-1于早餐后，适用于非杓型•福辛普利(Fosinopril,10mg)08:00抗肿瘤药物的时间药理学研究进展•缓慢生长和分化良好的肿瘤一般仍维持近似24h的昼夜节律,但振幅和时相有所改变,而处于快速增殖或病情进展迅速的肿瘤则表现为以12h甚至8h为周期的超昼夜节律•不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性，即在一天中的某一时刻相同剂量的药物可以杀灭的肿瘤细胞要比其他时刻更多。•正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也存在着时间差异性•因此，掌握和利用肿瘤与机体对药物反映的时间规律，可以获得最优化的治疗方案具有时间药理学特点的抗肿瘤药一：抗代谢类抗肿瘤药5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-Fu)氨甲蝶呤(Methotrexate,MTX)氟脱氧尿(嘧啶核)苷(Fluorodeoxyuridine,FUDR)阿糖胞苷(Arabinosylcytosine,Ara-C)6-巯嘌呤(6-Mercaptopurine,6-MP)上述药物的耐受性在傍晚或夜间睡眠期最佳•5-Fu治疗膀胱癌，流速峰值定在04:00时,可耐受较高剂量而毒性较低•药动学的研究发现,MTX对小鼠及大鼠的毒性在光照期较强,血药浓度曲线下面积(AUC)大且清除率较低,而在黑暗期则相反;•另有研究发现,MTX在06:00时给药毒性最大,24:00时给药毒性最小,但24:00时给药效应也最小•给予大鼠静脉注射Ara-C的研究发现,相同剂量的Ara-C,在睡眠时相给药毒性最小,而在活动中期给药毒性最大抗生素类抗肿瘤药•阿霉素(Adriamycin,ADM)•柔红霉素(RudomycinDaunomycin,DNM)•博来霉素(Bleomycin,BLM)•ADM在早晨给药毒性较低而疗效更高•DNM对小鼠的毒性具有显著的昼夜节律,且药物剂量不同会引起毒性的昼夜节律位相改变植物药类抗肿瘤药•长春瑞宾(Vinorelbine,NVB)•依托泊苷(Etoposide,VP-16)•多西紫杉醇(Docetaxel)•三尖杉酯碱(Harringtomine,HRT)•NVB19:00时毒性为最低,7:00时毒性为最高•VP-16的研究发现,用药的血药浓度在09:00时要显著高于21:00时•多西紫杉醇最大疗效和耐受剂量均出现在07:00时组,而最大毒性则出现在19:00时组•HRT在明期用药,大鼠白细胞下降74.1%,而暗期仅下降23.4%,而小鼠急性死亡率在暗期较高烷化剂类抗肿瘤药•具有时间药理学用药特点的烷化剂类抗肿瘤药的报道不多•环磷酰胺(Cytoxan,CTX)的动物实验研究发现,小鼠存活率在06:00、24:00时给药为最高,而在18:00时给药最低其它抗肿瘤药•顺铂(Cisdichlorodiamineplatinum,CDDP)•卡铂(Carboplatin,CBP)•草酸铂(Oxaliplatin,JM-216)•上述铂类化合物在下午及傍晚给药最为安全有效抗肿瘤药昼夜节律性的相关机制•抗肿瘤药的药效和毒性的昼夜节律性和血浆的时间药动学有关•肿瘤组织昼夜节律的改变•部分与物质代谢、细胞周期调节相关的酶可能与抗肿瘤药昼夜节律性有关•节律基因昼夜节律相关酶•二氢嘧啶脱氢酶(Dehydropyrimidinedehydrogenase)•脱氧胸腺嘧啶核苷脱氢酶(Deoxythymidinedehydrogenase)•二氢叶酸还原酶(Dihydrofolatereductase)•拓扑异构酶Ⅰ(TopoisomeraseⅠ)•O6-烷基鸟嘌呤甲基转移酶(O6-Alkylguaninemethyltransferase)糖尿病治疗的时间药理学研究进展•糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性,糖耐量试验也呈昼夜节律性•机体对胰岛素及降糖药物的敏感性,无论对健康人或糖尿病人都有昼夜节律性（早上时5～9时对胰岛素最敏感）•凌晨3时血糖最低,最高血糖为午后1时或2时糖尿病相关病理节律的研究•临床应用胰岛素治疗DM的个体化方案,其确立的依据是患者血糖波动的节律性特征•正常人持续静脉滴注葡萄糖所诱导的胰岛素分泌呈双峰,早期分泌高峰(第一相)出现在头10分钟,随后迅速下降,在约90分钟后出现第二个高峰,胰岛素分泌率持续增长,达平顶后维持一段时间•2型糖尿病患者胰岛素分泌反应缺陷DM的择时治疗•根据DM的生物节律选择用药,调整因疾病而致的节律紊乱,使其恢复到正常的生理节律状态•DM病人最需要胰岛素的时间在清晨(5～9时),为了降低午餐前高血糖,应增加早上7时的胰岛素用量•上午10时左右血糖监测可作为修改治疗方案的依据DM时间治疗存在的问题•DM的病理节律特征,在临床还存在个体差异性,如何确定患者的节律形态并据此择时给药•病理节律或节律紊乱的机制尚未完全弄清;•临床常用的抗DM药物是如何影响DM相关病理节律的,并据此确定最佳的给药方案;•药物的时-效特点与生物节律的相关性,如何将二者结合起来应用于临床镇痛药时间药理学研究进展疼痛反应的时间节律性•早在19世纪,人类就已发现疼痛反应具有昼夜节律性•Grabfield(1913)首先证实,人