妊娠期肝病及其鉴别诊断

妊娠期肝病及其鉴别诊断上海市(复旦大学附属)公共卫生中心蒋佩茹凡妊娠期出现黄疸或肝功能损害者，均可称为妊娠期肝病妊娠期肝病主要分为1.妊娠期合并肝病，病因较复杂，多与妊娠同时发生，但病原与妊娠无关。常见的有病毒性肝炎、药物性肝炎、胆囊炎、胆石症等2.妊娠期特有的肝病，可分为两种1)特发性，主要有妊娠期肝内胆汁淤积症2)妊娠期急性脂肪肝3)妊娠并发症引起的肝损害，如妊娠剧吐，妊高症和HELLP综合征等妊娠期肝病正常妊娠时的肝脏生理变化血清生化试验差别并不显著。血清碱性磷酸酶于妊娠3个月后升高，与胎盘及骨的碱性磷酸酶同工酶增高有关。ALT和AST于妊娠期保持正常；γ-谷氨酰转肽酶（GGT）在妊娠晚期略有下降，（SB）在妊娠第2第3的三月期中，低于非妊娠妇女，空腹总胆汁酸正常。血清白蛋白于妊娠早、中、晚期都有下降，凝血酶原时间无变化，纤维蛋白元于妊娠晚期轻度升高，使产前血沉增快。此外，少数乳酸脱氢酶增高，胆碱脂酶活力下降，血清尿素及尿酸也下降。胆固醇于妊娠4个月起增高，妊娠8个月时达高峰（7.8～10.4µmol/L）。如妊娠期发生血清ALT、AST、SB或空腹总胆汁酸升高,应考虑肝损害存在，需作进一步检查正常妊娠时的肝脏生理变化如妊娠期发生血清ALT、AST、SB或空腹总胆汁酸升高,应考虑肝损害存在，需作进一步检查.正常妊娠时的肝脏生理变化表2正常妊娠时的肝功能试验─────────────────────────────────非妊娠妇女妊娠时（平均值）────────────────────正常值早期中期晚期─────────────────────────────────白蛋白（g/L）42～5643a40a39a碱性磷酸酶（Iu/L）17～68293571aALT（Iu/L）2～3078b8bAST（Iu/L）1～17577GGT（Iu/L）2～3887a7a总胆红素（µmol/L）2～205a4a3a5’核苷酸酶（Iu/L）3～1445a6b总胆汁酸（µmol/L）0.5～13222a、与非妊娠妇女相比，明显降低。b、与非妊娠妇女相比，明显增高。正常孕妇约2/3可见面颈部毛细血管扩张，蜘蛛痣和肝掌，随妊娠进展而明显，分娩后消退，与循环中雌激素浓度及其生理活性增高有关。妊娠后期，由于子宫增大，肝脏被推向右、上、后方，因此不能触及，妊娠7个月以上，如肋下触及或B超测到肝脏，均为肝肿大二、体检妊娠时体内雌激素、醛固酮增加，水分比妊娠前增加30%～70%，心输出量增加30%～50%。妊娠期肝脏血流量占心输出量的28%，比非妊娠期的35%为低，此与部分血流向胎盘有关。因此，妊娠期虽总血容量上升，但肝血流量仍保持不变。三、肝脏血流量正常妊娠的肝脏大小无变化，也无明显的组织结构变化，光镜检查仅见肝细胞核有大小改变，汇管区小淋巴细胞浸润，有时小叶中央脂肪聚集比非妊娠明显。电镜检查示内质网稍有增加四、肝组织学妊娠期特有的肝病妊娠剧吐重度子痫前期/子痫妊娠期胆汁郁积症妊娠期急性脂肪肝半数以上的病例出现肝功能异常病因未明，可能与HCG升高引起胃肠道反应或大脑皮层及皮层下中枢功能失调致下丘脑自主神经系统功能紊乱有关一、妊娠剧吐（Hyperemesisgravidarum）血清胆红素轻度升高，一般不超过正常值的4倍。ALT升高，但≤200U/L，极少超过1000U/L。生化检查特征肝组织学检查正常或可见小叶中央区空泡变性，细胞脱落，但无炎症细胞浸润。肝细胞脂肪变性（与营养不良有关）少量点状坏死。治疗与预后治疗纠正电解质紊乱，静脉补充高能营养，积极的保肝治疗酮症＞10天，严重电解质紊乱影响重要脏器功能，出现谵妄等精神症状者，应终止妊娠。二、妊娠晚期肝病的临床特征、，伴有肝损害的重度子痫前期/子痫HELLP综合征三者之间可有症状重叠，例如40%的急性脂肪肝可出现子痫症状（高血压、蛋白尿和水肿）少患者尚可有HELLP综合征的实验室改变。三者之间可有症状重叠，例如40%的急性脂肪肝可出现子痫症状（高血压、蛋白尿和水肿）少患者尚可有HELLP综合征的实验室改变。（一）妊娠急性脂肪肝（Acutefattyliverofpregnancy)AFLP是一种少见的(1/13328～15900)妊娠晚期严重影响产妇并具有致死性的疾病，其特征为黄疸、凝血障碍，肝衰竭等表现及肝组织学具有明显的肝脏脂肪浸润。近年发病率明显提高,多合并其他脏器严重功能障碍直至MODS.病因未明.肝脏大体结构无明显变化。光镜检查肝小叶结构无破坏，无或较少的肝细胞坏死脂肪呈微囊泡状充满于肝细胞内。脂肪微滴特殊染色—油红Ｏ染色呈阳性。胆小管胆栓和肝内胆汁郁积等组织学改变也较常见.可合并肝细胞坏死病理1病理2电镜检查，脂肪微滴见于肝细胞胞浆，溶酶体、光面及粗面内质网及高尔基体。分娩后肝组织学迅速改善，不会发展为肝硬化。脂肪性变可累及多个脏器，出现肾小管、胰腺、心脏等脂肪浸润，可能为合并胰腺炎及肾衰等的病理基础脂肪肝的诊断标准（影像学）肝区近场弥漫性点状高回声，回声强度高于脾脏和肾脏，少数表现为灶性高回声远场回声衰减，光点稀疏肝内管道结构显示不清肝脏轻度或中度肿大，肝前缘变钝B超诊断脂肪肝的诊断标准（影像学）肝密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值≤1CT诊断脂肪肝的病理改变大泡性脂变小泡性脂变电镜下的AFLP电镜下的AFLP发病机制与线粒体内脂肪酸β氧化酶缺陷有关，属人常染色体隐性遗传性疾病。。先天性线粒体内脂肪酸β氧化酶缺乏病人可出现肝微囊泡或大泡性脂肪变性。近年的观察证实母体的病变与隐性遗传性脂肪酸氧化障碍有关AFLP临床表现约半数病人伴有高血压、蛋白尿和踝部水肿，易与先兆子痫混淆。外周血粒细胞明显增高、血清淀粉酶明显增高等急性胰腺炎表现，可出现嗜睡、意识障碍、昏迷等肝性脑病表现，弥漫性血管内凝血（DIC）引起的消化道、泌尿生殖道大出血。严重出血常见，少尿、无尿、氮质血症重者肾功能衰竭表3AFLP主要临床表现（R、A、Van、Dyke1990）患者例数发生率（%）恶心呕吐10784腹部疼痛11162脑病10572黄疸11198水肿9639低血糖11125腹水3050实验室检查特点为1.血尿酸增高，早期即出现，与组织破坏和乳酸性酸中毒，以及肾小管功能失常，尿酸盐清除减少有关，晚期血尿素氮及肌酐明显升高，提示肾功能衰竭2.明显高胆红素血症，但尿胆素阴性，为准确的诊断指标之一，提示肾排泌功能障碍3.血清氨和氨基酸水平升高，出现乳酸中毒，表明线粒体功能衰竭1.血清转氨酶轻～中度升高，通常小于1000U/L，且AST/ALT＞1，提示细胞器损害2.低血糖常见3.碱性磷酸酶轻度～中度升高4.血液学检查白细胞明显升高＞10×109/L，凝血酶元时间和部份凝血酶时间延长，血小板减少，抗凝血酶Ⅲ下降，3P试验阳性，纤维蛋白元和凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ下降实验室检查表4AFLP实验室检查平均值范围总胆红素（mg/dl）10.31.7-18ALT（U/L，正常50）24225-1200AKP（U/L非妊娠正常170）23670-420凝血酶元活动度（%）4116-100白细胞计数（mm3）197009000-34000肌酐（mg/dl）2.170.8-3.6诊断与鉴别诊断妊娠后期发病，多见于初次妊娠起病急,常以恶心、呕吐，上腹痛为首发症状，迅速出现黄疸并进行加深，可伴有不同程度的高血压，易与子痫前期混淆短期内出现肝、肾功能衰竭，多伴DIC，心、脑、胰等脏器的脂肪性病变严重者可发生MODS诊断与鉴别诊断血清胆红素、ALT、血氨、BUN升高，血尿酸明显升高，凝血酶元时间延长影像诊断:B超可见密集微波及出肝波衰减的典型脂肪肝波形，CT扫描显示肝脏脂肪浸润，表面密度衰减肝活检可见典型脂肪微粒。金诊断标准,但要慎重!!主要与妊娠期暴发性肝炎进行鉴别见表5表5妊娠急性脂肪肝与妊娠期暴发性肝炎的鉴别─────────────────────────────────妊娠期急性脂肪肝妊娠期暴发性肝炎─────────────────────────────────起病时间孕期30～40周孕期任何阶段起动方式突然渐进上腹痛（+）多无（除肝包膜下出血）急性肾衰（+）晚期可有高血压（+）（—）发热与黄疸同时发生，后期常在黄疸出现之前发生肝肿大少见，无触痛早期常肿大，有触痛，后期缩小血清总胆红素大多＜171μmol/L＞171μmol/LALT大多＜400U＞400U(50%)白细胞增高常见，＞10×109/L少见，＜10×109/L血尿酸增高，为正常数倍正常血淀粉酶可升高正常尿胆红素（—）（+）低血糖常见少见肝炎病毒标志大多（—）大多（+）肝脏病理肝细胞浆呈微囊泡状，肝细胞大块状坏死有严重脂肪浸润，变性变性，炎症细胞浸润──────────────────────────────治疗与产科处理明确诊断后，治疗原则是立即中止妊娠，挽救孕妇生命，主张剖腹产.至今未发现产前好转的病例，如分娩延迟，可能出现出血和死胎等并发症，故AFLP应尽可能早期分娩，出现暴发性肝功能衰竭的患者，分娩前后都应置于重症监护病房监护治疗，已有产妇产后进行肝脏移植术成功的报道，但肝脏移植在治疗AFLP中的作用有限，早期诊断，及时处理常可避免肝脏移植预后1972年前，AFLP的病死率高达92%，现大为改善,决定于及时发现及时正确的处理.绝大多数于分娩后症状及肝功能恢复正常，不遗留永久性肝病的后遗症，但如不及时处理，常死于产后大出血，消化道大出血，肝、肾功能衰竭，继发感染和败血症,MODS。可再次怀孕，但偶有复发再次妊娠加强监护!!.围产儿问题随对AFLP的积极处置改善了胎儿的预后，但胎儿病死率仍在40%~50%左右婴儿出生后仍需严密随访,可能发生先天性线粒体脂肪酸β氧化酶缺乏，脂肪代谢异常可能表6AFLP并发症并发症%胃肠道出血33肾功能衰竭60凝血复合物病30高血压/先兆子痫/HELLP7感染45胰腺炎0低血糖53表12HELLP综合征和AFLP的实验室鉴别AFLPHELLP血小板计数降低或正常降低纤维蛋白元降低正常或增加凝血酶元时间延长正常部分凝血活酶时间延长正常糖降低正常尿酸增高增高肌酐增高增高血氨增高正常（四）妊娠期肝内胆汁淤积症（Intrahepaticcholestasisofpregnancy，ICP）定义ICP是最常见的妊娠晚期特有的肝内胆汁郁积，以皮肤瘙痒和黄疸等为临床特点。导致胎儿宫内窘迫、早产或胎死宫内等。病因尚未完全明确，推测与雌激素、遗传及环境因素有关1.50%患者有家族史，父亲将其易感性遗传给女儿，2.环境因素可能也是ICP致病因素之一，流行病学发病率1%~4%的国家有智利、玻利维亚、地中海国家，葡萄牙、波兰、澳大利亚和加拿大。1975年智利曾报告高达11.8%~27.7%的发病率，1994年后已降至4.0%~6.5%，原因不明。美国、法国和瑞士都在0.5%以下，我国ICP的发病率1%~4%病理肝细胞无明显炎症或变化，肝小叶中央区毛细胆管内胆汁郁积，胆栓形成，电镜下可见毛细胆管扩张，胆管上皮微绒毛消失和线粒体肥大表14ICP引起的早产第一作者国家调查日期早产率（%）Bacq，1997法国1989—199560Berg，1986瑞典1971—19747Fisk，1988澳大利亚1975—198444Rioseco，1994智利1988—199019临床表现ICP通常发生于妊娠第三个3个月期间，约80%为妊娠30周时，也有25~29周，最早至妊娠12周者，一般无发热、乏力及消化道症状。1.皮肤瘙痒：为主要症状，2.黄疸：瘙痒发生后1-4周，约20%~60%的患者出现黄疸，表现为典型的阻塞性黄疸，如陶土便与黑色尿。但患者无全身症状。3.黄疸和瘙痒至分娩后迅速消退。极少（2%）仅出现黄疸而无皮肤瘙痒。4.其他症状：严重病例可有失眠、情绪变化、乏力、纳差，脂肪痢，胆汁分泌减