溶血性贫血

溶血性贫血定义溶血性贫血（hemolyticanemia）是多种病因引起红细胞寿命缩短或过早破坏，且超过了骨髓代偿造红细胞能力的一组疾病。贫血病因分类红细胞和血红蛋白生成不足红细胞破坏增加(溶血)红细胞丢失过多红细胞破坏增加红细胞内在异常红细胞膜结构异常：遗传性球形红细胞增多症遗传性椭圆形红细胞增多症PNH等。红细胞酶缺陷：G6PD缺乏、苯丙酸激酶（PK）缺乏血红蛋白结构或合成障碍地中海贫血、异常血红蛋白病红细胞外在因素免疫性：体内存在破坏RBC的抗体，新生儿溶血症,自身免疫性溶血,药物性免疫性溶血等非免疫性：感染、理化因素、毒素、脾亢、DIC等临床表现患者的临床表现主要取决于溶血的场所、程度、速率等及持续的时间以及心肺的代偿能力和基础病。急性溶血多为血管内溶血，发病急骤。寒战、发热、头痛、呕吐、四肢腰背疼痛及腹痛、血红蛋白尿、甚至休克。黄疸贫血慢性溶血多为血管外溶血，发病缓慢，症状较轻特征：贫血、黄疸、脾大。一般患者对贫血有较好代偿，症状较轻可并发胆石症、肝功能损害。再生障碍性危象。Hb的结构和功能结构：Hb=血红素+珠蛋白血红素=原卟啉+Fe++珠蛋白=1对类肽链+1对非类肽链每一条珠蛋白肽链结合一个血红素分子，构成一个血红蛋白单体，血红蛋白是由两种（类和非类）共4个血红蛋白单体构成的四聚体。只有由两条类肽链和两条非链组成的四聚体才是最稳定的。功能：携带O2和CO2血红蛋白结构示意图红细胞破坏增加的检查胆红素代谢（非结合胆红素升高）尿分析（尿胆原升高）血清结合珠蛋白（降低）血清游离血红蛋白（升高）尿血红蛋白（阳性）乳酸脱氢酶（升高）外周血涂片（破碎和畸形红细胞升高）红细胞生成代偿增生的检查网织红细胞计数（升高）外周血涂片（出现有核红细胞）骨髓检查（红系造血增生）红细胞肌酸（升高）治疗原则去除病因糖皮质激素和其他免疫抑制剂输血或成分输血脾切除术其他治疗一、遗传性球形红细胞增多症病因和发病机制本病大多数为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传。①红细胞膜双层脂质不稳定以出芽形式形成囊状而丢失，使红细胞表面积减少，表面积与体积比值下降，红细胞变成球形②红细胞膜阳离子通透增加，钠和水进入胞内而钾透出胞外，为了维持红细胞内外钠离子平衡，钠泵作用加强致ATP缺乏，钙-ATP酶受抑，致细胞内钙离子浓度升高并沉积在红细胞膜上；③红细胞膜蛋白磷酸化功能下降，过氧化酶增加，与膜结合的血红蛋白增加，导致红细胞变形性下降。球形红细胞的细胞膜变形性能和柔韧性能减弱，少量水分进入胞内即易胀破而溶血，红细胞通过脾时被破坏而溶解，发生血管外溶血垂直作用异常会减少红细胞表面积，导致球形红细胞出现。垂直的相互作用（Verticalinteraction）垂直于红细胞膜平面，参与骨架网络结构域整体膜成分的附连a.血影蛋白—锚蛋白—带3蛋白接触b.带4.2蛋白辅助带3蛋白与锚定蛋白结合临床表现贫血慢性过程中可发生急性溶血黄疸脾大可并发色素性胆石症溶血危象贫血黄疸突然加重，伴有发热，寒战，呕吐，脾肿大显著并由疼痛再生障碍危象表现为红系造血受抑为主的骨髓造血功能暂时性抑制，出现严重贫血，可有白细胞及血小板减少实验室检查外周血象贫血，网织红细胞增高，白细胞、血小板正常外周血涂片：可见胞体小、染色深、中心浅染区消失的球形红细胞增多，是本病的特征红细胞渗透脆性试验溶血的证据：血清间接胆红素和游离血红蛋白增高，结合珠蛋白降低，尿中尿胆原增加。红细胞自身溶血试验阳性。骨髓象示红细胞系统明显增生分子生物学方法可确定基因突变位点诊断和鉴别诊断症状：贫血、黄疸、脾大球形红细胞增多红细胞渗透脆性增加Coombs试验鉴别自身免疫性溶血治疗一般治疗注意防治感染，避免劳累和情绪紧张。适当补充叶酸。防治高胆红素血症输注红细胞脾切除或大部分脾栓塞应于5岁以后进行为防止术后感染，应在术前1～2周注射多价肺炎球菌疫苗，术后应用长效青霉素预防治疗1年。脾切除术后血小板数于短期内升高，如PLT800×109/L，应予抗血小板凝集药物如双嘧达莫等。红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症一种性连锁不完全显性红细胞酶缺陷病。在我国，此病主要见于长江流域及其以南各省，以云南、海南、广东、广西、福建、四川、江西、贵州等省（自治区）的发病率较高遗传学本病是由于调控G-6-PD的基因突变所致。G-6-PD基因定位于X染色体长臂2区8带（Xq28）发病机制氧化性药物（如伯氨喹啉）诱发溶血的机制为：G-6-PD缺乏时，使还原型三磷酸吡啶核苷（NADPH）减少，不能维持生理浓度的还原型谷胱甘肽（GSH）。而使红细胞膜蛋白和酶蛋白中的巯基遭受氧化，破坏了红细胞膜的完整性。NAGPH减少后，使高铁血红蛋白（MHb）不能转变为氧合血红蛋白，MHb增加致红细胞内还可溶性变性珠蛋白小体（Heinzbody）形成明显增加，红细胞膜变硬，通过脾脏时被破坏，导致溶血。新生的红细胞G-6-PD活性较高，对氧化剂药物有较强的“抵抗性”，当衰老红细胞酶活性过低而被破坏后，新生红细胞即代偿性增加，故不再发生溶血，呈“自限性”。蚕豆诱发溶血的机理未明，蚕豆浸液中含有多巴、多巴胺、蚕豆嘧啶类、异脲咪等类似氧化剂物质，可能与蚕豆病的发病临床表现伯氨喹啉型药物性溶血性贫血此类药物包括：抗疟药（伯氨喹啉、奎宁等），镇痛退热药（阿司匹林、安替比林等），硝基呋喃类，磺胺类药，砜类药，萘苯胺，大剂量维生素K，丙磺舒，川莲，腊梅花等。常于服药后1～3天出现急性血管内溶血。黄疸、血红蛋白尿，溶血严重者可出现少尿、无尿、酸中毒和急性肾衰竭。溶血过程呈自限性是本病的重要特点，轻症的溶血持续1～2天或1周左右临床症状逐渐改善而自愈蚕豆病常见于10岁以下小儿，男孩多见常在蚕豆成熟季节流行，进食蚕豆或蚕豆制品（如粉丝）均可致病，母亲食蚕豆后哺乳可使婴儿发病。进食蚕豆或其制品后24～48小时内发病表现为急性血管内溶血，其临床表现与伯氨喹啉型药物性溶血相似新生儿黄疸感染、病理产、缺氧、给新生儿哺乳的母亲服用氧化剂药物、或新生儿穿戴有樟脑丸气味的衣服等均可诱发溶血黄疸大多于出生2～4天后达高峰肝脾肿大，贫血大多数为轻度或中度，重者可致胆红素脑病。感染诱发的溶血细菌、病毒感染感染后几天之内发生溶血，程度大多较轻，黄疸多不显著。先天性非球形细胞性溶血性贫血（CNSHA）无诱因出现慢性溶血婴儿期发病表现为贫血、黄疸、脾大可因感染或服药而诱发急性溶血。约有半数病例在新生儿期以高胆红素血症起病。实验室检查红细胞G-6-PD缺乏的筛选试验常用3种方法：高铁血红蛋白还原实验荧光斑点试验硝基四氮唑蓝（NBT）纸片法红细胞G-6-PD活性测定Clock与Mclean法NBT定量法G-6-PD/6-PGD比值测定变性珠蛋白小体生成试验诊断阳性家族史或过去病史食蚕豆或服药物史，或新生儿黄疸，或自幼即出现原因未明的慢性溶血者急性溶血特征治疗去除诱因。纠正电解质失衡，碳酸氢钠，使尿液保持碱性，以防止血红蛋白在肾小管内沉积。严重贫血时，可输给G-6-PD正常的红细胞1～2次。密切注意肾功能，如出现肾功能衰竭，应及时采取有效措施。新生儿黄疸可用蓝光治疗，个别严重者应考虑换血疗法，以防止胆红素脑病的发生。预防在G-6-PD缺陷高发地区，应进行群体G-6-PD缺乏症的普查；已知为G-6-PD缺乏者应避免进食蚕豆及其制品，忌服有氧化作用的药物，并加强对各种感染的预防。地中海贫血地中海贫血又称海洋性贫血（thalassemia）、珠蛋白生成障碍性贫血，是遗传性溶血性贫血的一组疾病。其共同特点是珠蛋白基因的缺陷，使一种或几种珠蛋白肽链合成减少或不能合成本病以地中海沿岸国家和东南亚各国多见，我国长江以南各省均有报道，以广东、广西、海南、四川、重庆等省区发病率较高，在北方较为少见。病因和发病机制正常人血红蛋白（Hb）中的珠蛋白含四种肽链，即α、β、γ和δ。根据珠蛋白肽链组合的不同形成三种血红蛋白，即HbA（α2β2）、HbA2（α2δ2）和HbF（α2γ2）。当遗传缺陷时，珠蛋白基因缺失或点突变后，珠蛋白肽链合成障碍，从而出现慢性溶血性贫血。根据肽链合成障碍的不同，分别称为α、β、δβ和δ等地中海贫血。其中以β和α地中海贫血较为常见β地中海贫血重型：又称Cooley贫血。贫血，面色苍白，肝脾大，发育不良，常有轻度黄疸。地中海贫血特殊面容：表现为头颅变大、额部隆起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距增宽。患儿常并发支气管炎或肺炎。并发含铁血黄素沉着症时，其中最严重的是心力衰竭，它是贫血和铁沉着造成心肌损害的结果，是导致患儿死亡的重要原因之一。实验室检查：外周血象呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不等，中央浅染区扩大，出现异形、靶形、碎片红细胞和有核红细胞、点彩红细胞、嗜多染性红细胞、豪-周氏小体等；网织红细胞正常或增高。骨髓象呈红细胞系统增生明显活跃。红细胞渗透脆性明显减低。HbF含量明显增高，大多0.40，这是诊断重型β地贫的重要依据。颅骨X线片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺。轻型：患者无症状或轻度贫血，脾不大或轻度大。病程经过良好，能存活至老年。实验室检查：成熟红细胞有轻度形态改变红细胞渗透脆性正常或减低血红蛋白电泳显示HbA2含量增高（0.035～0.060），这是本型的特点。HbF含量正常。中间型：临床表现介于轻型和重型之间，中度贫血，脾脏轻或中度大，黄疸可有可无，骨骼改变较轻。实验室检查：外周血象和骨髓象的改变如重型，红细胞渗透脆性减低，HbF含量约为0.40～0.80，HbA2含量正常或增高。11岁重度地贫患儿，接受正规高量输血，生长发育接近正常同龄儿童4岁重度地贫患儿，特殊地贫面容，生长发育障碍，身高仅80公分α地中海贫血静止型：患者无症状。红细胞形态正常，出生时脐带血中HbBart’s含量为0.01～0.02，但3个月后即消失。轻型：患者无症状。红细胞形态有轻度改变；红细胞渗透脆性降低；变性珠蛋白小体阳性；HbA2和HbF含量正常或稍低。患儿脐血HbBart’s含量为0.034～0.140，于生后6个月时完全消失。中间型：又称血红蛋白H病。患儿出生时无明显症状；婴儿期以后逐渐出现贫血、疲乏无力、肝脾大、轻度黄疸；年龄较大患者可出现类似重型β地贫的特殊面容。合并呼吸道感染或服用氧化性药物、抗疟药物等可诱发急性溶血而加重贫血，甚至发生溶血危象。实验室检查：外周血象和骨髓象的改变类似重型β地贫；红细胞渗透脆性减低；变性珠蛋白小体阳性；HbA2及HbF含量正常。出生时血液中含有约0.25HbBart’s及少量HbH；随年龄增长，HbH逐渐取代HbBart’s，其含量约为0.024～0.44。包涵体生成试验阳性。重型：又称HbBart’s胎儿水肿综合征。胎儿常于30～40周时流产、死胎或娩出后半小时内死亡，胎儿呈重度贫血、黄疸、水肿、肝脾肿大、腹水、胸水。胎盘巨大且质脆。实验室检查：外周血成熟红细胞形态改变如重型β地贫，有核红细胞和网织红细胞明显增高。血红蛋白中几乎全是HbBart’s或同时有少量HbH，无HbA、HbA2和HbF诊断与鉴别诊断阳性家族史临床特点实验室检查，有条件时，可作基因诊断。鉴别诊断缺铁性贫血遗传性球形细胞增多症传染性肝炎或肝硬化治疗一般治疗输血和去铁治疗脾切除造血干细胞移植基因活化治疗预防开展人群普查和遗传咨询、作好婚前指导以避免地贫基因携带者之间联姻采用基因分析法进行产前诊断