2型糖尿病的发病机制及现代治疗

2型糖尿病的发病机制及现代治疗2型糖尿病的双重发病机制2型糖尿病的药物治疗（分类、作用机制以及靶器官）优化血糖控制─安全达标、联合治疗尽早启用基础胰岛素治疗2型糖尿病的发生胰岛素抵抗胰岛素抵抗和高胰岛素血症但糖耐量正常胰岛素抵抗和胰岛素水平降低伴糖耐量低减2型糖尿病β细胞功能障碍Saltiel&OlefskyDiabetes1996;45:1661胰岛素的结构21GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn151015PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSss胰岛素的生物合成胰岛素结构基因MRNA前胰岛素原(109个氨基酸)翻译胰岛素原(86个氨基酸)内质网折叠锌-胰岛素原六聚体锌-胰岛素六聚体胰蛋白酶、羧肽酶高尔基体酶C肽(31个氨基酸)胰岛素原的降糖活性远低于胰岛素，但是实际测定中很难区分。2型糖尿病胰岛素原的水平过高而真正有降糖作用的胰岛素并不充足。高尔基体胰岛素的分泌葡萄糖葡萄糖转运蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流胰岛素的代谢作用朱禧星.现代糖尿病学第一版35.胰岛素的非代谢作用DandonaP,etal.Circulation,2005,111:1448-1454胰岛素的分泌曲线胰岛素浓度（μu/mL)153045609012015018050100150200250非糖尿病肥胖者2型糖尿病正常人1型糖尿病0时间（小时）朱禧星.现代糖尿病学第一版35.2型糖尿病致病机制──胰岛素分泌缺陷胰岛素(分泌)缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态胰岛素分泌高葡萄糖水平第1相第2相基值0～5分钟时间1997BackwellScienceLtd.胰岛素分泌波动小而不规则缺乏进餐后第一时相胰岛素分泌应答餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低两餐间不能恢复到基础状态胰岛素原分泌在早期增加晚期胰岛素的分泌缺乏2型糖尿病患者胰岛素分泌特点胰岛素抵抗─靶组织对循环胰岛素反应的降低葡萄糖胰岛素分泌缺陷脂肪酸过度释放葡萄糖摄取减少葡萄糖过度生成碳水化合物胰岛素抵抗胰岛素朱禧星.现代糖尿病学第一版35.2型糖尿病的自然病程糖尿病病程（年）©2000国际糖尿病中心.版权所有胰岛素抵抗胰岛素水平空腹血糖β细胞衰竭餐后血糖可能发展成糖尿病血糖(mg/dL)胰岛功能（%）(11.1mmol/L)(7.0mmol/L)胰岛素相对不足50100150200250300350050100150200250-10-5051015202530发病LeslieRDG等，糖尿病发病的分子机制1997；131~156,胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管病变30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型糖尿病糖耐量低减血糖代谢受损正常糖代谢2型糖尿病的发病机制─胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷2型糖尿病的发病机制中谁主沉浮？胰岛素抵抗β细胞衰退β细胞功能衰退─2型糖尿病发生和进展的主驱动力BagustA,BealeS.QJM2003;96:281–8.8–10年内饮食治疗失败5–7年内饮食治疗2–4年内饮食治疗失败10年内饮食治疗未失败6050403020100–15–10–50510β-细胞功能(HOMA%B)诊断糖尿病的时间(年)缓慢减退阶段~2%/年快速减退阶段~18%/年β细胞释放胰岛素的机制GGGGGLUT-2GG代谢ATPATP-K+通道通道关闭，K＋流出减少膜去极化Ca通道通道激活Ca2+内流激活Ca-Ca调蛋白依赖的蛋白激酶insulininsulininsulininsulininsulin胰岛素释放GCKβ-细胞新的治疗药物层出不穷双胍类动物胰岛素纯化胰岛素人胰岛素和半合成胰岛素磺脲类甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲格列本脲格列吡嗪格列美脲赖脯胰岛素甘精胰岛素门冬胰岛素α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖米格列醇噻唑烷二酮类罗格列酮匹格列酮胰高血糖素样肽1（GLP1）氯茴苯酸类（苯甲酸衍生物）瑞格列奈那格列奈二甲双胍1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s葡萄糖输出胰岛素抵抗双胍类胰岛素分泌磺脲类/氯茴苯酸类碳水化合物分解/吸收-糖苷酶抑制剂胰岛素抵抗噻唑烷二酮1KobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl.1):S32–S40.2NattrassM&BaileyCJ.BaillieresBestPractResClinEndocrinolMetab1999;13:309–329.2型糖尿病的口服降糖药常见的口服降糖药Downloadedfrombmjon11December2006总体而言，降低血糖对β细胞具有保护作用，可改善胰岛素的分泌功能不同类型药物对β细胞要求和保护促泌剂（磺脲类、格列奈类）：增加分泌增敏剂（双胍类、噻唑烷二酮类）：作为奏效的前提可减轻α-糖苷酶抑制剂：可减轻胰岛素：可保护不同类型药物对2型糖尿病患者β细胞分泌胰岛素的要求和保护口服药的选择原则疗效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1C）安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用小）依从性（服药的方便性）个体化（合理选择病人）胰岛素促泌剂β细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中ATPADP丙酮酸电压门控钙通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖转运子(Glut2)GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻断──细胞膜建立极性SRK+相关产品资料胰岛素促泌剂磺脲类、瑞格列奈、那格列奈格列本脲氯茴苯酸瑞格列奈D-苯丙氨酸甲苯磺丁脲格列吡嗪格列美脲OOONNHNHNH2NHOO那格列奈HOOHNOHNOSOOOOOHOHOOHNHNHNHNOCINOOSOOHNHNOSOOOSOOHNHNHNHN磺脲类分类第一代磺脲类–甲磺丁脲－Tolbutamide，D860–氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲类–格列本脲(Glibenclamide，优降糖)–格列齐特(Gliclazide，达美康)–格列吡嗪(Glipizide，美吡哒、优达灵、瑞易宁)–格列喹酮(Gliquidone，糖适平)–格列波脲(Glibornuride，克糖利)第三代磺脲类–格列美脲(Glimepirde，亚莫利)刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，降低空腹和餐后血糖临床常用的磺脲类口服降糖药药物半期(h)峰值(h)作用时间(h)日剂量(mg)相对强度优降糖（格列苯脲）2~4420~242.5~20150美吡哒（格列吡嗪）1~51~212~142.5~30100达美康（格列齐特）6~153~610~1540~32015糖适平（格列喹酮）1.52~34~615~1201克糖利（格列波脲）1.52~38~1212.5~70.540亚莫利（格列美脲）93~5241~8180去极化Ca++KATP+Ca++65kDa(格列美脲)ATP结合位点140kDa(传统磺脲类)不同的与磺脲类受体的结合位点格列美脲─促进胰岛素的分泌与其他磺脲类药物不同，格列美脲与胰岛β细胞磺脲类受体的65kDa亚单位结合KramerW,etal.BiochimBiophysActa.1994;1191(2):278-90血浆内结合有格列美脲的蛋白质以游离形式存在的格列美脲格列美脲的作用机制99%游离格列美脲1%游离格列美脲1%与细胞膜之SU受体结合，刺激胰岛素分泌，降低血糖结合快，解离快拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性经肝脏代谢后,由粪便(35%)和肾脏(58%)双通道排泄半衰期长DataonfileMullerG,HartzD,PunterJ,BiochimBiophysActa.1994;1191(2):267-77格列美脲与结合受体的解离速度比格列本脲快8-9倍格列美脲与受体的结合速度比格列本脲快2.5-3倍0102030405060708090分钟格列美脲格列本脲10080604020结合的3H磺脲类(%)结合的3H磺脲类(最大%)格列美脲格列本脲051015202530354045分钟806040201003H磺脲类与β-细胞的解离动力学与受体快速结合、迅速解离快速起效、减少低血糖3H磺脲类与β-细胞的结合动力学生理性促胰岛素分泌(µmol/L)血糖浓度(mmol/L)胰岛素分泌量*(µU/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020格列美脲血药浓度*分离的人胰岛格列美脲的生理性胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平DelGuerra,etal.ActaDiabetol2000;37(3):139-41有效降低A1C、空腹血糖和餐后血糖等多项血糖指标•随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究•249例饮食不佳的2型糖尿病（FBG151-300mg/dL）患者•随机接受格列美脲（123例）或安慰剂（126例）治疗22周餐后2小时血糖空腹血糖格列美脲1-8mgqd安慰剂A1C0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.8-2.0-2.2N=106P0.001N=108P0.001N=117P0.001N=99N=118N=1010-20-40-60-80-100A1C(%)血糖(mg/dL)格列美脲全面改善血糖水平A1C下降2.4%SchadeDS,etal.JClinPharm1998;38:636-41胰岛素增敏剂噻唑烷二酮（吡格列酮和罗格列酮）PPARRXRPPAR激活剂基因转录蛋白合成mRNA视黄酸增强对胰岛素的反应–增加葡萄糖摄取–降低脂肪酸释放ArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.噻唑烷二酮类β-细胞胰岛素分泌？脂肪细胞噻唑烷二酮类肝脏肝糖产生葡萄糖摄取肌肉↓血浆FFA↑胰岛素敏感性=↑葡萄糖转化、↑脂肪合成↓脂肪分解和FFA排出↑脂肪细胞数目↓脂连素和TNF-α分泌(?)?降糖机制：激活PPAR-γ减轻外周组织对胰岛素的抵抗减少肝内糖原异生促进外周组织的葡萄糖摄取副作用：头痛、乏力、腹泻部分患者体重增加，加重水肿可引起贫血和红细胞减少相关产品资料α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---寡糖拜唐苹小肠细胞降糖机制：竞争性抑制-糖苷酶减慢葡萄糖吸收入血使餐后血糖峰值降低-糖苷酶抑制剂副作用：主要为胃肠道作用──排气相关产品资料双胍类降糖机制：胰岛素敏感性增加；肝糖输出降低副作用：乳酸酸中毒；消化道副反应相关产品资料生理性的胰岛素分泌朱禧星.现代糖尿病学第一版PolonskyKSetal,NEnglJMed1996胰岛素(mU/L)10203040506070006:0009:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006:00时间正常游离胰岛素(平均)进餐进餐进餐符合生理需要的胰岛素治疗方案胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌基础＋餐时胰岛素McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.胰岛素水平(mU/L)时间(h)餐时餐时餐时基础胰岛素需求餐时胰岛素需求01020304050024681012141618202224不同胰岛素的药效动力学时间（小时）特慢效胰岛素锌悬液4.03.02.01.002420161284