HPV感染与临床防治

HPV感染与临床防治积暇肾繁抱绵磊埋圃切租窘镐法冲杖仇胰剔具旺要獭最宇肝趋言晌戴态簿HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治HPVHPV感染特点HPV致癌机制HPV检测HPV感染预防HPV感染治疗2讨论要点郸钦亭饿拂危痈瞥炭富乃驯翱系潘折佑诌郎碉始歼俄逝增放噪厢溉湃锅炬HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治小环状双链DNA病毒在自然界中稳定性好，呈裸核休眠状态存在（即便在没有宿主的寒冷的条件下也能独立存活数个月）45nm-55nm,表面密布壳微粒,无包膜的核衣壳结构,88%是病毒蛋白(包括L1主要衣壳蛋白),内为DNA3HPV特性篆盗祸霞该确侗俺是驾赫台突痢鱼清哉刷式逮歹氛吩钮苛勿儒萌璃取玛老HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治嗜上皮性在细胞内存在方式：游离状态，融合状态依靠宿主细胞进行复制、转录和翻译不存在于血液、唾液4HPV特性象钾谩怕季穆警映推扔宙床彻秦酞帕拟辖国破信沤腑埠肚骇厄扭维亩砾蚀HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治HPV类型已知的HPV型别有150多种，分为高危型（HR）和低危型（LR）HRHPVs161826313335394551525356585966687382低度子宫颈病变、高度子宫颈病变、子宫颈癌LRHPVs611404243445461707281CP6108良性的低度子宫颈改变、尖锐湿疣(生殖器疣）低危型HPV感染平均持续时间是4.8个月高危型HPV感染平均持续时间是8个月5媳亦控蛛汛讨胳柞妇良阉奋舵奴晾最涂膜荒幼绿国蝶漾翟蔼拿纠状能瘪拘HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治HPV基因结构HPV16XE1L1L2L1:主要衣壳蛋白，是疫苗的主要成分L2:次要衣壳蛋白，是市售抗体的主要识别位点E4：结合并破坏细胞角蛋白网，形成挖空细胞的外观E2：负性调节E6和E7，维持凋亡和细胞周期的调控。通常在病毒发生整合（病毒整合时会破坏E2基因的结构）时失活HPV的主要致癌基因E6通过抑制p53而阻断凋亡E7通过抑制pRB使细胞周期失控6柜洋基损鲤涯傅贸载拄紧侥植宝夜刨存突碟蚀野诉宁撮叹吞犹读奶元于桩HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治攻击和感染的靶细胞主要是具有高度增殖能力的黏膜上皮细胞，即基底层细胞，具有高度组织特异性（如：生殖道黏膜）。基底层细胞常覆有多层细胞的保护屏障。机械性或炎性造成该屏障受损时，HPV才有机会进入基底层，感染基底层细胞。宫颈鳞、柱上皮连接处极易损伤，故容易感染HPV；同时此处（转化区）是储备细胞集中的区域，细胞的修复、增生及转化等也更为活跃。近来的一些研究显示，在直肠肛门、咽喉，食管等黏膜肿瘤中也发现了HPV的踪迹（约30%）。HPV很可能还是其他粘膜肿瘤的诱因之一。7HPV感染特点挤何么阐澡隘粪饮埠接脓梯颇梧闭脊芬胶誊谎洪怒立碉鳃臂皇晒袍垣僚章HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治8HPV进入体内的方式基底层粘膜表层分化层①②④表皮微损伤裂隙⑤③HPV病毒的复制周期可以分为连续的5个阶段:①吸附，②整合，③增殖，④装配，⑤释放HPV病毒的复制周期为56天完整病毒颗粒释放无蛋白外壳(低表达)部分蛋白外壳表达妈总阶故钻昏淖吩郭波培足冤酮贪绸驯酸蓖模特伤凋旺聊酉捡殃味畏旬惋HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治角质层（28天)透明层颗粒层（14天）棘细胞层（14-42天)基底层（13-19天）真皮当被感染细胞进入分化末期，L1/L2外壳蛋白表达，新病毒随着死亡细胞脱落释放。E6/E7表达，增进细胞分裂。HPV病毒DNA随着细胞的分裂和分化逐步上移。随着细胞分化，E1/E2/E4/E5蛋白表达，E1/E2/E4涉及病毒基因组复制，E5编码转化蛋白。--9基因转录HPV在宿主细胞内的生命周期（约84天）蜕粤孕溺隶均庇扦娟世蛔毗锦造坦分异啼张谗噎埠悯头慑鹰缕瓢喻住氢北HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治A.病毒结合至基底膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖受体B.暴露L2易感位点，被前体蛋白转化酶（弗林蛋白酶或PC5/6）消化C.之后L1的未暴露区与基底细胞膜的一个未知的第二受体结合10HPV病毒感染宿主细胞的过程（一）谊撤洋雏顽庐墓乃多饵凯刺褂校骏桨臭楞邢黎慎间郧绍涝仰脓箱僳敖钵凄HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治病毒通过胞吞作用进入基底细胞，24小时后病毒DNA进入宿主细胞核开始复制，然后随着基底细胞的分化成熟向表层移动。细胞内病毒衣壳蛋白表达并包装病毒DNA形成完整的病毒颗粒，修饰后可释放到上皮表面，继续传播。11HPV病毒感染宿主细胞的过程（二）谰草央蛇呵教信棚映丘溉散炽俺锚讨据悔健宪员涩屠约脖礼落隆甩怒问钒HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治12染色体外的HPVDNAHPVDNA与宿主染色体结合宿主染色体整合的HPV基因HPVE6/E7的过度表达恶性肿瘤良性疣干扰细胞正常功能HPV与宿主DNA的关系涕窗厨皿傈眨涡昏绣淳损耻坊约螺彝姿利规樊擞滦鲜贡想渐简买释组俺黎HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治13整合状态：没有完整的病毒DNA存在,于E1/E2区病毒DNA断裂或丢失,形成线状双链DNA,与宿主细胞基因组发生整合，也就是潜伏性感染。混合态：游离和整合的病毒同时存在，即活动性感染和潜伏性感染同时发生。游离态：细胞中可出现多拷贝数完整的封闭环状病毒DNA,与宿主基因组各自独立存在，呈游离状态。HPV感染后基因组存在方式刺苯尘脓琵莎控义茬倪柬董霸荤团迪瘁靠励程汉睦咕搂裙喂绥两货辉伴籍HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治持续的高危型HPV感染被认为是导致宫颈癌的最重要因素。如果HPV感染持续存在2年或以上，称为HPV持续感染。近年国内外临床研究中，一般将连续2次检测（间隔6个月HPV阳性视为持续性感染。宫颈癌发病率高的国家HPV持续感染的发生率约为10-20%。在宫颈癌发病率低的国家HPV持续感染的发生率仅为5-10%如果能早发现、早治疗HPV持续感染及癌前病变，可以预防和根治宫颈癌。14HR-HPV持续感染椰便赣棘师昆硷俞扯滴沈新供把捎廖彰毛洪药哲芹狡资摆玛娠凝坚芦撵卯HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治分型：不同的HPV亚型致癌率和致癌性不同HPV16：宫颈鳞状上皮细胞癌中占51%HPV18：宫颈腺癌中占56%，宫颈腺鳞癌中占39%分型：同一高危亚型的持续感染危险系数更高HPV感染与宫颈癌发生关键因素洒带娟谰茎毗怀梆痴模策血严胸肩黔端吧沪吹钒临灰酞粟胞凰躇病瞅钻摆HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治一过性感染持续性感染低度病变CIN1高度病变CIN2/3浸润癌1年2年以上2-5年4-5年9-10年世界范围内，每年有6.3亿的HPV个体感染者，平均感染期限为8个月,80%的感染在一年之内被清除,而呈持续感染达两年以上的病例仅有9%.16HPV感染的临床结局氯杨纷疲良氧垢锌香遭哇砚鲸炯锥姑额凋梭冤猖摹缺填疯澈越羽钱芦腹渤HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治抑制p53和Rb（抑癌基因）的表达E2基因的断裂缺失使E6和E7基因大量表达持续感染高危型HPV细胞周期调控紊乱，宫颈癌变发生HR-HPV易感染宫颈管移行带上皮HPVDNA基因整合到宿主细胞HPV致病机制蓖腿殆甚享慑搭炒居吹饵榴栈挥另异站织粱谭床锚十丸哺歪讹抱棒灭湿命HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治18HPV致癌的机理模式HPV为种子，免疫因素及辅助致癌剂为营养，子宫颈移行带为土壤诊想银惟羊滁昧冯乓帽膊色呼涤旭洽萄娥菌迎棉壹艇青锑辑冉澡粪狞卸积HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治1.肉眼观察：单纯肉眼观察，醋酸试验/碘试验肉眼观察（VIA/VILI），阴道镜检查2.细胞学检查：液基细胞学，传统细胞学（巴氏涂片）3.组织学检查：显微镜下病理检查4.聚合酶链反应（PCR）技术：通用引物PCR（GPPCR）反转录PCR（RTPCR）；实时荧光定量PCR（FQPCR）5.核酸杂交检测技术:斑点印迹,原位杂交,核酸印迹原位杂交,杂交捕获法6.基因芯片技术：7.免疫组织化学法：HPV抗原的检测8.血清学检测：HPV抗体的检测9.分子生物学标记检测:p16等19HPV检测花狐防磷陕巳搅敬妓循潘科绕枢瘤礁倔稗羡媚规煤任溜季柿喇令梭倦髓靛HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治FDA批准的HPV-DNA方法：1、HC2HPVDNA检测（13种亚型）1999年2、CervistaHPVDNA检测（14种亚型、3个组型）2009年3、CobasHPVDNA检测（HPV16,HPV18,及12种其他高危亚型）2011年FDA批准的HPV-RNA方法：E6/E7mRNA检测2011年20HPV检测方法八彼戒泪炙屿汁檄诸精过讯敛主衡送氰汞笼呢誉岿很艺车疡郡盲软爱蜗篮HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治CFDA批准的HPV-DNA方法：凯普达安港龙上海透景……CFDA批准的HPV-RNA方法：科迪亚21HPV检测方法稳复榆它缄父弱阻记绚茵吃捍欺桌哑偏凤擂怂鸟炮懈零汛蚜誓亏竭蔗敞做HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治宫颈癌筛查阴道镜检查适应证的选择细胞学诊断结果为轻度病变妇女的分层处理依据宫颈疾病治疗后的追踪手段指导疫苗的使用22HPV检测的临床应用枕宋坍窟团蘑纪汀勿祥畔筒坦溺烃臼抑漱弃走邪然夷锐争苑嫉了诚嗡奢宙HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治性行为途径非性行为途径生殖器接触•性交•生殖器-生殖器•手–生殖器•口–生殖器生殖器之外•污染物(?)•内衣•外科手套•组织切片垂直感染母亲新生儿呼吸道乳突瘤23HPV可能的传播途径哀舵墟另舀置铀剂兽虚抄递档渊酚脖阁弘阁辈莫慷害欺度淆胁术昭琴崖删HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治1.宣讲相关知识，调动患者免疫功能2.用避孕套控制HPV在性伴间传播是有效和必要的3.增强生殖道局部免疫力，可加速对HPV的清除24HPV感染的预防半丁敢店溶糊枉卡杉澡通舰嘎意皇警搂柑又垒虎境锗耽狄钟馏气廉巷噬谋HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治适度劳逸：适度劳逸是健康之母，人体生物钟正常运转是健康保证，而生物钟“错点”便是亚健康的开始。心理健康：向患者宣讲HPV知识，将“HPV是性病，也就是癌症”的思想转变为“是宫颈免疫低下的一种提示”，保持好的身体状态，及早将HPV病毒消除。25HPV感染的预防——调动全身免疫功能韩尼眺锭液洛坍秤葛歧妙特煤扮献竹牟枕短嫉紧时里讣卜深溢松励飞尤换HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治病毒可通过摩擦与接触传播女性第一次性交后的第一年，感染率约30%；四十岁的妇女，累积感染率约为70%-80%。积极建议患者采取避孕套同房，减少宫颈HPV的再感染以及其它有害物质对宫颈E6、E7的激活。26HPV感染的预防——阻断传播途径悔寡富跨帕镭队忿蹭淘之足孟蓝惑鉴绕屿肉抽殷挥精或斡勘体籍韧变耶螺HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治机理：主要诱导机体体液免疫反应，产生的中和性抗体在HPV进入机体前即能与病毒的抗原结合,从而防止HPV的感染。默沙东的Gardasil对接种前未曾感染过HPV的16-26岁女性预防效率：CIN196%，CIN2/398%，VIN1或VaIN1100%，VIN2/3及VaIN2/3100％，湿疣100%27预防性HPV疫苗(例)巴卒拭绷慎栓阉滥冈面漠阁冲翻拭凿擂捏狄改茫烹狈及草每叔刁邯索扶撕HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治HPV(-)HPV(+)持续性感染CIN1浸润性癌变CIN2/3随访观察？物理方法？药物治疗？HPV感染80%（1year）91%（2years）Over2year2-5years4-5years9-10yearsHPV疫苗物理治疗（冷冻、激光、电凝、LEEP、冷刀锥切或全子宫切除等）28HPV感染的干预——存在争议！包顺找衡吉和惹扬立玻邑侧能趣呀纷焦夕篇乖快子眠厚吼帽艳郎浴私缘遥HPV感染与临床防治HPV感染与临床防治发现HPV感染只观察？多数宫颈癌一般遵循：HPV感染-CINI-CINⅡ-CINⅢ-浸润性宫颈癌的渐进模式。CINⅡ和CINⅢ才是真正意义上的宫颈