中药与急性肾损伤

中药与急性肾损伤成都中医药大学附属医院肾内科陈彤急性肾损伤（AcuteKidneyInjury,AKI或AcuteKidneyDysfunction,AKD）是指肾小球滤过率突然和持续下降，导致含氮(如尿素、肌酐)和非含氮代谢废物在血液中堆积，从而引起的一种临床综合征。其发病率在普通人群中约为0.5-1%，在住院患者中为2-7%，而在ICU及术后患者中则为4-25%，在这些人群中死亡率为28-90%。随着ICU技术的发展，与急性肾损伤相关的死亡率却没有明显改善，甚至有所增加。传统中医药作为我国医学的特色和重要组成部分，也广泛用于急性肾损伤的治疗。与此同时，有关中药引发急性肾损伤的报告也逐年增多。因此，肾科医生应正确使用中药，尽量避免中药所致的急性肾损伤发生。AKI的概念和分期中药对AKI的治疗作用中药致AKI的作用如何预防中药所致AKI的发生急性肾损伤的概念和分期目前为止还没有一种被广大临床医生们认可的AKI的统一定义，直到最近才出现了一个多因素分析的术语，其以多种标准描述了肾功能的突然停止。AKI的分期急性透析质量倡议（ADQIAcuteDialysisQualityInitiative）小组根据肾小球滤过率(以Scr改变表示)和尿量提出了RIFLE(Risk,Injury,Failure,Loss,End-stagekidneydisease)系统(见下表)，对急性肾损伤的严重程度和临床预后进行分层，根据严重程度可分为危险(risk),损伤(injury)和衰竭(failure);从临床预后考虑则分为肾功能丢失(loss)和终末期肾病(end-stagerenaldisease)，以利于及时对肾功能进行评估。RIFLE系统2005年10月又对该标准作了少量修改，“有肾损伤危险”范围扩展到包括Scr升高≥26.5μmol/L。AKI诊断标准AKI定义急性肾损伤是指不超过3个月的肾脏功能或结构方面的异常，包括血、尿、组织检测或影像学方面的肾损伤标志物的异常。AKI的诊断标准肾功能突然的减退(在48h内)。目前定义为血肌配升高绝对值0.3mg/dl;或血肌酐较前升高50%;或尿量减少(尿量0.5ml.kg-1.h-1，时间超过6h)。中药对AKI的治疗作用补虚药黄芪、人参、当归、甘草淫、羊藿、冬虫夏草等。黄芪动物实验显示黄芪使大肠杆菌内毒素脂多糖（LPS）处理的SD大鼠稳定平均动脉压,提高肾血浆流量(RPF)，和GFR,增加尿量,改善FENa,降低肾组织ET水平,减轻组织病理损害。黄芪能促进急性缺血/再灌注肾损伤大鼠RPF和GFR的恢复,避免缺血后少尿的发生或使少尿期缩短,并减轻FENa的升高幅度,改善肾组织病理的损伤,对肾功能具有一定的保护作用,临床观察发现黄芪能预防顺铂所致肾损害，而不降低抗肿瘤活性。黄芪注射液具有预防和治疗肾综合征出血热急性肾衰的作用,能提高患者的越期率及治愈率,减少死亡。人参实验证实人参能显著提高肾缺血/再灌注损伤后肾损伤兔血和肾组织超氧化物歧化酶（SOD）活性并减少丙二醛（MDA）,增加NO含量,抑制WBC粘附,抑制Na+内流等机理,减轻肾组织学损伤,发挥其预防急性肾损伤的作用。临床观察人参能增加肾缺血组织的血流量,在急性肾衰少尿期与速尿合用对改善肾脏微循环和缺血、缺氧细胞的代谢有协同作用,能增加尿量,促进肾小管阻塞物的冲刷,减轻肾实质水肿而达到促进肾功能恢复目的。当归当归有显著的抗甘油造成家兔急性肾衰作用,其机制可能与该药有改善微循环、血液流变学,保护抗氧化酶活性及ATP酶活性,减少氧自由基损伤,减少细胞内钙超载等有关。当归注射液明显降低急性肾衰大鼠肾静脉血中TXA2、升高PGI2,从而增加肾血流量；降低全血粘度,能抑制血小板聚集,改善肾脏微循环，肾组织学损害明显减轻。当归补血汤加味治疗慢性肾小球肾炎并急性肾功能衰竭14例,取得较为满意的疗效。冬虫夏草动物实验发现，虫草可明显减轻缺血性ARF大鼠肾皮质线粒体钙离子内流,并能保护ATP酶的活性,因而能有效地预防和治疗缺血及氨基糖甙中毒造成的急性肾损伤。临床研究证实金水宝胶囊通过保护细胞抗氧化酶SOD的活性，减少膜脂质过氧化及氧自由基生成，促进损害、坏死的肾小管上皮细胞修复、再生，并通过增加肾脏血流，抑制血小板聚集，保护溶酶体酶等机理，减少尿NAG酶，缩短少尿期，促进药物所致的急性肾衰患者肾功能恢复。冬虫夏草能缩短流行性出血热急性肾损害患者少尿期，降低重型患者的透析需要率，加快肾功能恢复，降低死亡率。淫羊藿淫羊藿提取液灌胃可降低庆大霉素所致急性肾损伤大鼠Scr,BUN水平及肾皮质MDA含量的增高，对抗谷胱甘肽还原酶(GSH)含量的降低,对庆大霉素所致的肾损伤具保护作用。淫羊藿对庆大霉素所致急性肾损伤大鼠的Na+-K+-ATP酶活性的降低具有明显的阻抑作用,能改善其肾小管及肾间质的损伤。甘草甘草酸能使急性缺血/再灌注肾损伤大鼠血BUN,Cr升高幅度降低,恢复时间缩短,血MDA,LDH升高幅度降低,可减轻肾损伤，促进肾损伤修复。甘草酸能防止庆大霉素致急性肾衰竭大鼠肾上皮坏死和皮质小管脱落，肾近端和远端小管破裂，基膜脱落。甘草酸改善庆大霉素诱导的肾损害，尤其是改善与调节水孔蛋白2相关的肾浓缩能力。甘草酸可改善大鼠缺血/再灌注导致的ARF早期肾功能缺损，尤其肾脏的浓缩能力和肾组织的结构损害，作用机理均认为可能与其抗氧化和盐皮质激素样作用有关。活血化瘀药物丹参、银杏叶、川芎等。川芎川芎能降低甘油所致急性肾功能衰竭大鼠模型Cr、BUN，明显增高降钙素基因相关肽（CGRP）、NO水平，对甘油致大鼠ARF有防治作用。川芎嗪可抑制肾缺血再灌注小鼠体内脂质过氧化水平,减轻肾功能损伤,调节ET和NO的正常平衡状态,对小鼠急性肾缺血再灌注损伤有一定保护作用。川芎嗪可抑制急性坏死性胰腺炎大鼠的急性肾损伤内皮素-1的表达与释放、抑制血小板聚集、抑制TXA2的合成、促进PGI2的产生,并可增加溶酶体膜的稳定性、改善血流状态及增加肾脏血流量,改善肾功能。川芎嗪可以使缺血再灌注大鼠肾组织蛋白酶基因活性下调,大鼠生成组织蛋白酶减少,使得大鼠肾脏破坏减轻;过氧化物酶活性下调,过氧化物酶生产减少,肾损伤减轻,对起保护肾脏。相反,双糖链蛋白酶和细胞角蛋白活性上调,相应蛋白生成增加,从而增强细胞抗损伤能力。丹参丹参能使急性坏死性胰腺炎并发肾损害大鼠肾组织血流量明显增加，血清磷脂酶A2(PLA2）活性、TXA2／PGI2明显降低，肾ET-1mRNA表达下调，组织学检查肾组织病理损害改善，肾功能明显改善。丹参具有良好改善甘油急性肾衰大鼠肾小球、肾小管功能。提高肾组织SOD、过氧化氢酶（CAT）活性，抑制过氧化脂质的产生。银杏银杏通过消除氧自由基、降低脂质过氧化反应，降低血液黏度，降低TXB2、释放血管内皮细胞松驰因子（EDRF）与PGI2松驰血管，改善微循环，增加肾脏血流量等途径达到保护急性肾衰兔肾脏组织及功能的作用。银杏叶提取物能诱导血红素氧合酶-1（HO-1）表达、减轻氯化汞致大鼠急性肾损伤。银杏叶制剂能通过降低血管活性物质血栓素A2(TXA2)、ET、升高前列环素(PGI2)、对关木通致急性肾损伤有保护作用。肾缺血再灌注家兔应用银杏叶提取物后,和模型组比较,血清SOD活性升高,MDA含量降低,提示银杏叶提取物能明显提高肾缺血再灌注损伤家兔的抗氧化能力。其他中药大黄、粉防己、骨碎补、鸡矢藤、姜黄、葛根、天麻等。大黄增加肾血流量与肾小球滤过率,降低血BUN、Cr。增加线粒体功能,改善能量供应。降低肾小球肾小管上皮细胞的代谢,增加其对缺血、缺氧的耐受。抑制氧自由基的产生,增加氧自由基、细胞因子和炎症介质的清除。其通过直肠可吸收50%～75%,能抑制肠道氨基酸等代谢产物的吸收,促进尿素和肌酐及其他各种代谢产物从肠道排出,促进氮合成氨酰胺,降低血BUN、Cr水平,从而改善氮质血症和尿毒素症状。可从多环节干扰急性肾衰的病理生理过程,延缓急性肾衰的发展、促进其转归,防治急性肾衰。鸡矢藤临床研究发现，鸡矢藤注射液用于治疗ARF,有助于受损肾功能恢复,其机理可能与鸡矢藤能降低脂质过氧化物,减少氧自由基生成,减轻缺血再灌流性肾损伤有关,从而促进肾功能恢复。骨碎补通过肌肉注射骨碎补类黄酮综,，可以减轻氯化汞诱导的大鼠急性肾衰竭，骨碎补类黄酮这种保护作用主要和它的抗氧化作用相关。粉防己粉防己能明显降低庆大霉素所致的急性肾损伤时尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性,减少肌动蛋白的破坏和细胞凋亡,诱导内源性TGF-β1蛋白表达水平上调,对庆大霉素急性肾损伤有拮抗作用。粉防己碱在急性缺血性肾损伤过程中可通过降低过多的肾小管上皮细胞凋亡,达到减轻肾小管上皮细胞损伤、促进肾组织修复的作用。增加细胞微粒体内Na+-K+ATP酶活性、阻滞钙离子向细胞内发生内流、明显抑制TXA2合成，能够调节肾小管上皮细胞的凋亡水平,以减轻肾组织的损伤。、姜黄给内毒素(LPS)诱导急性肾损害小鼠注射姜黄素,肾组织内Toll样受体2(TLR2mRNA)表达显著下调,不仅减轻了肾组织内炎症反应和减少肾组织TNF-α分泌,降低肾组织的病理损害程度，使肾功能得以明显改善,因此具有重要的临床意义。姜黄素还可能依靠Ca2+抑制嗜中性白细胞的应答功能而阻断氧自由基的生成等,发挥抗炎作用。天麻天麻能减轻大鼠肾缺血再灌注损伤降低血液尿素氮的水平，其机制可能通过与激活和保护肾脏内源性氧自由基清除剂SOD活性、降低MDA,灭活氧自由基、抑制脂质过氧化水平有关。葛根葛根素明显降低肾脏凋亡细胞数．尤其使肾小管上皮细胞凋亡减少，同时抑制Bax蛋白表达，提示葛根素对家兔急性缺血再灌注性肾损伤具有良好的抗凋亡作用。此外．还有报道葛根素的抗凋亡作用，与其抑制促凋亡基因Fas、P53表达。清除自由基，提高SOD活性,从而减轻氧化损伤,发挥抑制细胞凋亡的作用。中药致AKI的作用含马兜铃酸成份的中药、雷公藤、莲必治注射液，苍耳子、斑蝥、含铅、汞、砷的矿物等。含马兜铃酸成份的中药关木通马兜铃青木香寻骨风朱砂莲天仙藤自然界含有马兜铃酸的植物达600余种，广泛分布在热带和亚热带地区，在我国有40余种左右，常见的有马兜铃、青木香、广防己、关木通、寻骨风、天仙藤、朱砂莲等。马兜铃酸导致的急性肾损伤常有特点：(1)短期（甚至1次）内大剂量服药史。常有消化、血液、神经系统表现及肝功能损害等。(2)表现为非少尿（也可少尿）性急性肾功能衰竭,BUN和SCr迅速上升.病理表现为以皮髓交界为主的急性肾小管坏死,肾小管严重受损，病变累及各段肾小管，表现为糖尿、低渗尿、尿NAG酶升高和尿量增加等。(3)肾间质浸润细胞少，未见水肿、增宽、纤维化等现象。(4)肾小球病变不明显，仅表现为轻度系膜基质增生和部分毛细血管撵开放欠佳。(5)肾血管基本正常，可见个别血管内皮细胞增生。髓质区部分管周毛细血管内可见大量红细胞。雷公藤肾缺血原因有:中毒时腹泻、恶心、呕吐使消化液丢失,有效血容量下降,肾血流量减少；雷公藤扩张周围小动脉血压下降。溶血性血红蛋白尿所致的血红蛋白尿性急性肾功能衰竭。雷公藤毒素直接对肾脏损害引起的急性肾小管坏死所致。苍耳子苍耳子的毒蛋白、苍耳毒甙可直接损伤肾小球，引起肾实质的固有细胞变性或坏死，也可引起广泛的近曲小管坏死，剂量过大可造成急性中毒，引起急性肾功能衰竭。穿心莲中药莲必治注射液是穿心莲内酯及其衍生物制剂，静脉用药可导致急性肾间质炎症(AIN)，很快出现急性肾衰。斑蝥斑蝥的主要成分为斑蝥素、脂肪树脂蚁酸等。斑蝥素有剧毒，可损伤消化、神经、循环、泌尿等。肾脏对斑蝥素有很高的敏感性，斑蝥素可引起肾小管、肾小球上皮细胞严重浊肿，随之白细胞升高，出现蛋白尿、管形尿、血尿及血清非蛋白蛋升高。严重者肾小管广泛性坏死,致急性肾功能衰竭。临床出现腰痛、尿频、排尿困难、阴茎或尿道烧灼样疼痛、血尿、少尿或无尿等。铅丹（四氧化三铅)朱砂（硫化汞）雄黄（二硫化二砷）含铅、汞、砷的矿物急性大量中毒均可引起急性肾功能衰竭。如何预防中药所致AKI的发生合理用药，尽量避免使用可能导致AKI发生