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药物毒理学第一讲中国医科大学药学院药物毒理学教研室郝丽英药物毒理学中国医科大学药学院药物毒理学教研室第一章总论中国医科大学药学院药物毒理学教研室郝丽英第一节概论药物毒理学一、毒理学毒理学：toxicology、毒物研究早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重毒物对机体的急性危害或致死作用。现代毒理学：研究在特定情况下，生命有机体接触化学、生物或物理物质产生有害作用（毒性）的科学。是研究毒性物质对机体的有害作用及其发生、机制、结果以及危害因素的科学。主要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。毒理学药物毒理学是毒理学的一个相对年轻的分支，已广泛体现在新药临床前安全性评价、临床试验及临床合理用药。药物毒理学（drugtoxicology)：是研究药物对生命有机体有害作用的科学。研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致的机体局部或全身病理学改变，甚至引起不可逆的损伤或致死作用；同时也研究对机体有害作用的发生、机制、结果及危险因素的科学。包括新药临床前安全性评价，临床试验及临床合理用药等方面。二、药物毒理学及其有关定义有毒（toxic)：毒性（toxicity)：靶部位（targetsite)：靶组织（targettissue）：靶器官（targetorgan)：直接的毒性作用：间接的毒性作用：有关定义三、药物毒理学研究的领域和任务1、描述性毒理学考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供信息。（急性或长期毒性、遗传毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除、毒物的吸收分布蓄积；毒性作用的量效试验）。2、机制毒理学通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生理生化改变，确定并阐明药物产生毒性的机制。3、应用毒理学法医毒理学,临床毒理学,环境毒理学,职业毒理学药物毒理学的基本目的：•认识并掌握药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据；•以在用药过程中避免或减轻这些有毒作用的发生。药物毒理学的任务：包括临床毒理学、新药临床试验、药物流行病学研究的任务。药物是一把双刃剑致病药理学药物毒理学安全合理用药Pharma-cology治病PharmaceuticalToxicology四、毒物的分类毒物（人工制造的）与毒素（天然产生的）分类方法：靶器官（肝,肾,造血系统）用途（药物,化妆品,溶剂,食品添加剂）来源（动物,植物）毒性作用（致癌,致畸,致突变）作用机制（巯基抑制剂,高铁血红蛋白形成剂）五、药物中毒的特征•剂量：药物在常用剂量下，一般很少出现毒性作用。只有在剂量过高、用药时间过长、才会出现毒性效应。•代谢：有时是代谢产物有毒性。•用药者本身：过敏体质、遗传异常者。量反应•量效关系：药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例，称为量效关系。•量反应：毒性效应的强弱呈连续增减的量变，称为量反应。例：心率快慢等。•S型曲线：对数浓度(横)和毒性效应(纵)作图；中段斜率陡→毒性效应剧烈；中段斜率平坦→毒性效应缓和；质反应•质反应：毒性效应以全或无、阴性或阳性等表示，称为质反应。例：死亡与生存、惊厥与不惊厥。•毒性效应的强弱以阳性率表示；•S型曲线：对数剂量或浓度(横)和累加阳性率(纵)作图；可以看出半数效应浓度或剂量。半数有效量（medianeffectivedose,ED50）：能引起50%的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。半数致死量（medianeffectivedose,LD50）：能引起50%的动物死亡的浓度或剂量。治疗指数：TI=LD50/ED50ED50（medianeffectivedose）:LD50（medianlethaldose）:药物实验动物的LD50和ED50的比值称为治疗指数（therapeuticindex,TI），用以表示药物的安全性。•有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以TI评价药物的安全性并不可靠。•安全范围（marginofsafety）：ED99~LD1（或ED95~LD5）之间的距离。值越大越安全。安全范围六、药物毒性作用类别药物不良反应（adversereaction)：凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应。包括：副反应、后遗效应、停药反应、毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性；毒性作用:是药物不良反应的一部分，往往是药物固有的作用，在剂量过大或蓄积过多是体现的危害性反应。在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。变态反应和特异质反应也归属于药物毒性作用。药源性疾病:druginduceddisease少数较严重的不良反应较难恢复，成为药源性疾病。如：庆达霉素引起的神经性耳聋，肼屈嗪引起的红斑狼疮。药物毒性作用类别药物不良反应副反应后遗效应停药反应毒性反应变态反应特异质反应毒性作用致癌性致畸性致突变性药源性疾病药物不良反应（ADR）：（adversedrugreactions,简称ADR）；凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应。不良反应/副作用/毒性反应/毒性作用一种药物常有多种作用，在正常剂量情况下出现与用药目的无关的反应称为副作用（sideeffect）。一般说来，副作用比较轻微，多为可逆性机能变化，停药后通常很快消退。副作用随用药目的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。副作用毒性反应：在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。药物引致的毒性反应所造成的持续性的功能障碍或器质性病变，停药后恢复较慢，甚至终身不愈。毒性作用：包括毒性反应和其他几种反应。•在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。•例：利福平•一般是可以预知的，是应该避免的。（一）毒性反应(toxicreaction)从药理毒理学的角度而言，药物的毒性作用包括以下几种：毒性作用•急性毒性损害：循环、呼吸及神经•慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌新药临床前评价的作用：•急性毒性试验：治疗指数、对机体的可能损害；•慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官、损害可逆性。•治疗指数小的几类药物：洋地黄类，氨基糖苷类、降糖药（胰岛素，磺酰脲类）、抗癌药、抗凝药（肝素）、抗心律失常药、抗癫痫药（苯妥英钠）、抗高血压药（b受体阻断剂）（二）变态反应(allergicreaction)•机体对药物的不正常免疫反应，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应。也称过敏反应(hypersensitivereaction)。•特点：因药因人而异，与药物效应及剂量无关，用药理拮抗药解救无效。•反应：皮疹、皮炎、支气管哮喘、过敏性血小板减少、肝肾功能损害、过敏性休克，严重的可致死。•过敏物质：药物本身或代谢物或杂质。例：青霉素。与水解产物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有关。现用现配。•皮肤过敏试验：有作用，但有局限。询问过敏史。慎用易引起变态反应的药物。•新药临床研究可以发现一些有变态反应的药物，但由于种属差别，有局限性。•常选豚鼠作实验动物。（三）特异质反应（idiosyncrasy）•用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同。药理遗传异常所致。•特点：与药物的固有药理作用基本一致、严重程度与剂量成比例。•抗疟药伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者溶血性贫血，高铁血红蛋白血症。（四）致癌性（carcinogenesis）•属于长期用药产生的毒性：遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物致癌•可以是迟发效应：己烯雌酚胚胎20-30年阴道癌参见第21页图1-4•已被列入致癌物或能致癌物的有：乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、•已有致癌报道：利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、氯贝丁酯、煤焦油软膏。（五）生殖毒性和发育毒性(reproductiveanddevelopmentaltoxicity）生殖毒性：针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。发育毒性：关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性。多代生殖毒性评价：涉及药物对子代生殖系统的影响。（六）致突变与遗传毒性(mutagenesisandgenetictoxicity)•药物损伤遗传物质而发生突变作用，产生对人类本身（致癌毒性）及后代的影响（致畸毒性）。•染色体畸变（数目及形态）；遗传物质损伤（碱基取代和移码突变）突变的后果损害细胞排除。DNA损害血液系统疾病、癌变（致癌毒性）畸变（致畸毒性）损害细胞成活。速发性毒性作用：治疗过程中，给药后不久出现的。迟发性毒性作用：给药后很久才出现的。如乙烯雌酚。可逆性毒性效应：停药或减量后可以逐渐减轻消失。不可逆性毒性效应：一旦出现，就不可逆转。局部毒性作用：全身毒性作用：·药物研制开发（临床前研究）时如何观察药物的毒性作用·新药物临床前药理毒理研究的主要内容:一般药理研究急性毒性作用长期毒性作用特殊毒性作用部位局部反应毒理学研究毒性作用安全性药理研究副作用药物是一把双刃剑致病药理学药物毒理学安全合理用药Pharma-cology治病PharmaceuticalToxicology药物毒性作用类别药物不良反应副反应后遗效应停药反应毒性反应变态反应特异质反应毒性作用致癌性致畸性致突变性药源性疾病第一章总论一、论述题1．举例说明药物毒性作用的类别。2.试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性和新药上市后仍应注意的问题。3.试述修复不全导致药物毒性的机制。二、解释下述概念:1.药物毒理学；2.治疗指数（therapeuticindex）；3.安全范围(marhinofsafety)；4.毒物(toxicant)和毒素(toxin)；5.靶部位（targetsite）；6.量反应（gradedresponse）；7.质反应（all-or-onenresponse）；8.变态反应（allergicreaction）；9.特异质反应（idiosyncrasy）；10.毒性反应（toxicreaction）；11.迟发性毒性作用（delayedtoxicity）；12.不可逆性毒性效应（irreversibletoxiceffects）；药物毒理学第二讲中国医科大学药学院药物毒理学教研室郝丽英七、药物毒性评价程序（一）新药临床前毒理学研究的意义•严重的药害事件使人们认识到新药临床前毒理学研究的重要意义。•新药临床前毒理学（非临床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。是为新药临床用药的安全性提供试验依据，并为临床毒副反应监测提供重要信息。药害事件1、沙立度胺与海豹畸形药物：沙立度胺，反应停；治疗妊娠呕吐；时间:1957年上市；国家:德国及其他国家；危害：海豹畸形；意义：加强新药临床前药物毒理学评价。2、乙烯雌酚与少女阴道癌•药物：乙烯雌酚；•治疗：患者母亲，保胎；•美国，1966-69年；•危害：少女阴道癌（8-25岁）；•迟发性毒性作用。3、磺胺酏剂与肾脏损害•药物：二甘醇的磺胺酏剂；•治疗：感染性疾病；•美国，马森吉尔药厂，未经批准，采用二甘醇代替酒精；•危害；肾功能衰竭；4、拜斯停与横纹肌溶解症•药品名：西立伐他汀钠片•治疗：高脂/胆固醇血症；•德国拜尔公司，1997年上市；我国2000年4月进口；•危害：横纹肌溶解症，肾损害；•FDA于2001年8月8日，我国于2001年8月9日，禁止使用拜斯停。5、盐酸苯丙醇胺与脑卒中•药物：盐酸苯丙醇胺，PPA;•鼻塞；•含于多种感冒药中（当时的康泰克、康得、感冒灵胶囊）；•危害：出血性脑卒中；•FDA于2000年11月6日，我国于2000年11月14日撤销一切含PPA的制剂。6、氨基糖苷类抗生素与耳聋•药物：庆大霉素，卡那霉素；•治疗：感染性疾病；•危害：我国聋哑儿童180万，药物致聋哑占60%，约100万。严重的药害事件使人们认识到新药临床前等药物毒理学研究的重要意义。•严重的药害事件使人们认识到新药临床前毒理学研究