遗传与肿瘤发生

第12章遗传与肿瘤发生肿瘤（Tumor）定义：泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)。tumor：泛指肿瘤（包括良性、恶性）肿物。cancer：恶性肿瘤的总称。肿瘤会遗传吗？种族家族个体第一节肿瘤的遗传现象不同种族中肿瘤发病率的差异例如：鼻咽癌中国人马来人印度人13.3:3:0.4移居到美国的华人比美国人高34倍。松果体瘤日本比其他民族高十余倍。肿瘤的发生存在着家族聚集现象，此现象表现为癌家族和家族性癌。肿瘤的家族聚集现象癌家族（cancerfamily）一个家族的几代中有多个成员患相同或不同器官的肿瘤。特点：①腺癌；②发病年龄较早；③按AD方式进行。Lynch癌家族部分系谱图典型的癌家族——G家族：历经80余年（1895~1976）共5次调查，传7代共10个支系，842名后裔中有95名癌症患者，分别为结肠癌、子宫内膜癌、腺癌等。家族性癌（familialcarcinoma）指一个家族中多个成员患同一类型的肿瘤。特点：①一般为较常见瘤；②家族聚集或易感性高；③患者一级亲属发病率高于一般人群3～4倍；④遗传方式不明了。家族性癌后代从父母那遗传的是肿瘤本身吗？遗传的只是对肿瘤的易感性。肿瘤的遗传现象一些恶性肿瘤是由单个基因的突变引起，常以孟德尔式遗传方式传递，称为遗传性肿瘤。三种遗传性肿瘤：1、视网膜母细胞瘤2、肾母细胞瘤3、神经母细胞瘤遗传性肿瘤儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤发生率约1/21000～1/10000。•临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为“猫眼”。1、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)遗传性家系散发性家系视网膜母细胞瘤家系视网膜母细胞瘤类型遗传型散发型发病时间早发晚发遗传方式AD非AD发病部位双侧单侧致病基因RB基因定位13q14视网膜母细胞瘤2、肾母细胞瘤（WT）•婴幼儿恶性胚胎肿瘤，患者腹部有无症状的肿块。•发病率为1/10000，3/4的肿瘤发生在4岁以前，可分为遗传型和非遗传型。类型遗传型散发型发病时间遗传方式发病部位致病基因WT基因定位11p13肾母细胞瘤3、神经母细胞瘤（NB）一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，发病率约1/10000，有的NB还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。类型遗传型散发型发病时间遗传方式发病部位神经母细胞瘤遗传突变散发性肿瘤•不是从父母继承而来环境致突变发病年龄宽遗传性肿瘤•由父母双亲传给子女,出现在后代所有细胞中垂直传递发病较早致癌突变散发突变遗传性肿瘤的发病机制Knudson(1971)，连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。生殖细胞突变+体细胞突变遗传性肿瘤体细胞两次突变散发性肿瘤二次突变理论（twomutationtheory)二次突变理论二次突变理论malignanttransformation二次突变理论肿瘤的遗传易感性在大多数情况下，人类癌症不能用单基因遗传方式解释，复杂的多基因基础和环境因子共同作用，在决定肿瘤易患性上起重要作用，就是说上一代遗传给下一代的只是对肿瘤的易感性，即易感基因。•染色体水平•基因水平肿瘤的遗传易感性染色体异常与肿瘤♣大多数肿瘤细胞都可见到染色体异常。♣在一些染色体病患者中，某些肿瘤的发生率高于一般人群。肿瘤的染色体理论（Boveri假说）♣肿瘤的染色体理论认为：肿瘤细胞来源于正常细胞，染色体畸变使其成为有缺陷细胞，缺陷细胞再发生恶性转化成为肿瘤细胞。肿瘤细胞的染色体畸变（一）染色体的数目畸变超二倍体亚二倍体亚三倍体亚四倍体1.非整倍体2.异倍体实体瘤：多在三倍体左右胸、腹水中转移的癌细胞：可见到六、八倍体（二）染色体结构畸变结构畸变：染色体裂隙、断裂、缺失、各种易位、环状染色体、双微体、内复制和双着丝粒染色体等。标记染色体标记染色体（markerchromosome）：如果某一肿瘤的大部分细胞中都具有某种特定类型的畸变染色体，这种畸变染色体则成为标记染色体。特异性标记染色体(markerchromosome)特异性标记染色体：是指某一类型的肿瘤所特有的标记染色体，经常出现在某一类肿瘤细胞，对该肿瘤具有代表性，如：（1）慢性粒细胞性白血病（CML）的Ph染色体（2）Burkitt淋巴瘤的14q＋染色体（1）Ph染色体1960年，Nowell和Hungerford在CML患者的外周血细胞中发现一条比22号染色体还小的近端着丝粒染色体，最初认为是22号染色体的长臂缺失所致。t(9;22)(q34;q11)Ph染色体♣1973年Rowley用显带技术证明Ph染色体是9号和22号的易位染色体，即t(9；22)(q34；q11)，导致9q+和22q-。♣约95％的慢性粒细胞性白血病细胞携有Ph染色体，所以Ph染色体是CML的特异性标记染色体。Ph染色体1慢粒白血病发病原因Ph染色体：9q34上原癌基因abl+22q11上bcr基因融合基因酪氨酸激酶活性♣Ph染色体的发现不仅为Boveri的假说提供了主要的实验证据，而且首次证明了一种染色体畸变与一种肿瘤之间特定关系，故被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。Ph染色体发现的意义（2）14q＋染色体t(8;14)(q24;q32)见于75％的Burkitt淋巴瘤。（2）14q＋染色体t(8;14)(q24;q32)形成图解肿瘤中其他特异性标记染色体6q－(6q23→qter)肺腺癌或肺磷癌t(1；3)(q41;p11)鼻咽癌3p－(3p14→23)小细胞肺癌11p－(11p13→14)Wilms瘤－7或＋9急性白血病＋8和17q＋慢性粒细胞性白血病急性变13q14－视网膜母细胞瘤22q－或－22脑膜瘤t(8；14)Burkitt淋巴瘤标记染色体肿瘤6q－(6q23→qter)肺腺癌或肺磷癌t(1；3)(q41;p11)鼻咽癌3p－(3p14→23)小细胞肺癌11p－(11p13→14)Wilms瘤－7或＋9急性白血病＋8和17q＋慢性粒细胞性白血病急性变13q14－视网膜母细胞瘤22q－或－22脑膜瘤t(8；14)Burkitt淋巴瘤标记染色体肿瘤染色体不稳定性综合征与肿瘤由于DNA修复系统缺陷导致染色体不稳定，以体细胞染色体断裂或重排为主要表现的疾病或综合征称为染色体不稳定综合征。患者具有不同程度的易患恶性肿瘤的倾向。1.临床特征：Bloom综合征（Bloom’ssyndrome,BS）♣身材短小、慢性感染，有免疫功能缺陷；♣面部暴露于日光的部位毛细血管扩张，出现蝴蝶状红斑皮疹；♣多在30岁以前伴发白血病和其他恶性肿瘤。♣Bloom综合征患者具有显著的染色体或基因组不稳定性的遗传学特征。主要表现在：姐妹染色单体交换率增高微核率增高染色体结构畸变增加2.细胞遗传学改变指姐妹染色单体同源部位发生的片段互换。可用差别显色显示。♣正常细胞的SCE率＜10，Bloom综合征患者介于50-100，高于正常人的10倍。(1)姐妹染色单体交换率增高♣微核是位于细胞质中的边缘清晰的浓染小体，内含DNA，是无着丝粒的染色体断片丢失在胞质中形成的结构。(2)微核（micronuclear）率增加(3)染色体结构畸变增加♣体外培养的Bloom综合征细胞株染色体易发生断裂并形成结构畸变，4％-27％的培养细胞中可以看到染色体断裂和重排，如四射体。染色体断裂与重排姐妹染色单体交换律增高、微核率增高、染色体结构畸变增加的根本原因是染色体的断裂。Bloom综合征的发病机理♣Bloom综合征是一种AR遗传病；♣致病基因BLM定位在15q26.1；♣BLM基因突变→RecQDNA解链酶活性降低或缺乏，细胞表现为有丝分裂过程中的染色体重排增加，染色体错误分离率升高，对DNA诱变剂敏感等。3.分子遗传学基础第二节基因突变与肿瘤癌基因1肿瘤抑制基因2肿瘤转移基因及肿瘤转移抑制基因3（一）癌基因（oncogene）癌基因：是指正常人体和动物细胞内以及致瘤病毒体内所固有的能导致细胞恶性转化的核酸片段，它们一旦异常活化便能促使人或动物的正常细胞发生癌变。癌基因癌基因(oncogene)：能引起细胞恶性转化的基因。细胞癌基因(原癌基因)病毒癌基因病毒所携带的、能使靶细胞发生恶性转化的基因，称为病毒癌基因。正常细胞内存在病毒癌基因的同源序列，这类基因被称为细胞癌基因。正常细胞内未被激活的癌基因称为原癌基因(proto-oncogene)细胞癌基因的特点（1）广泛存在于生物界。（2）进化过程中，基因序列高度保守，作用通过其表达产物蛋白质来体现；（3）存在于正常细胞对维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需的。（4）在某些因素作用下，一旦被激活，就会形成癌性的细胞转化基因。生长因子生长因子受体信号转导因子:SRC（酪氨酸激酶）、RAS（G蛋白）核内转录因子:MYC(调节基因表达的核蛋白)程序性细胞死亡调节因子:BCL-2在正常细胞中是低表达细胞癌基因的分类细胞癌基因的激活机制细胞癌基因DNA细胞分裂正常控制正常增殖正常生长遗传物质变化细胞分裂失控过度增殖肿瘤病毒诱导与启动子的插入1、基因突变♣各种类型基因突变如碱基替换、缺失或插入，都能导致原癌基因表达异常，引起细胞癌变。点突变对细胞癌变有始动作用癌基因癌肿密码子点突变氨基酸H-RAS1膀胱癌乳房癌肺癌121261GGC→GTCGGC→GACCAG→CTG甘→缬甘→天冬谷酰胺→亮K-RAS2肺癌结肠癌1212GGT→TGTGGT→GTT甘→半胱甘→缬N-RAS急性粒细胞性白血病（AML）12GGC→GAC甘→天冬神经母细胞瘤61CAG→AAG谷酰胺→赖2、病毒诱导与启动子插入原癌基因附近一旦被插入一个强大的启动子，如逆转录病毒基因组中的长末端重复序列（longterminalrepeatsequence,LTR），也可被激活。LTRψGAGPOLENVv-srcLTR调节和启动转录产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶长末端重复序列正常病毒基因癌基因鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图3、基因扩增♣基因组内原癌基因自身扩增导致过度表达；由于相应基因产物增加，使细胞恶性转化。癌肿细胞癌基因扩增倍数小细胞肺癌MYCGL12（NMYC）LMYC305020成神经细胞瘤GL12（NMYC）250成胶质细胞瘤EGFR（ERBB-1）50乳腺癌ERBB-230肝癌H-RAS30-60肾上腺皮质细胞癌K-RAS30-60多见于癌肿的发展阶段，而少见于始动阶段由于癌基因扩增发生在某一特定染色体区域，因此在肿瘤细胞内可见到同源染色区或双微体。由于癌基因扩增使染色体的某一染色区域产生重复DNA片段，缺少正常深、浅染色区，也称特殊的复制染色体区带。同源染色区♣扩增的重复DNA片段从染色体断裂下来，因无着丝粒随机释放至胞浆，呈环状，经染色后成一对连在一起的双点状结构。双微体♣染色体重排主要是染色体易位和插入，常导致原癌基因易位至一个强大的启动子、增强子或转录调节元件附近，或形成融合基因，使原来无活性或低表达的基因激活变为高表达，细胞发生恶性转化。Ph染色体t(9q34；22q11)4.染色体重排融合基因BCR-ABLq3495’3’5’3’22q11.2ABLder9Ph’ABL9q3422q11.222q11.29q34Der(22)DNARNAProteinBCRBCR基因突变病毒诱导与启动子插入基因扩增染色体重排异常蛋白过量表达细胞癌基因的激活机制（二）抑癌基因(tumorsuppressorgene)又称肿瘤抑制基因，是一类存在于正常细胞中，与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，是保护性基因，在正常情况下可抑制细胞的增殖。等位基因同时失活才显现致癌作用。♣抑癌基因的概念是60年代在肿瘤细胞与正常细胞杂交研究的基础上提出的：正常细胞的染色体可以逆转肿瘤细胞表型②①正常细胞肿瘤细胞杂种细胞无肿瘤细胞表型融合抑癌基因♣1986年首次发现了RB基因，目前已经发现了十几种肿瘤抑制基因。♣