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皮肤粘膜淋巴结综合征川崎病（KawasakiDisease）2017指南解读川崎病（Kawasakidisease，KD）主要发生于5岁以下儿童，系病因不明的急性自限性血管炎。在发达国家，KD已经成为儿童获得性心脏病的主要病因。经静脉免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）治疗，KD冠状动脉瘤并发症的发生率已从25%降至4%左右，KD的远期预后取决于冠状动脉的受累情况，某些患儿仍有心肌梗死的风险。2017-03-29美国心脏协会于网上发布了2017年版《川崎病的诊断、治疗及远期管理—美国心脏学会对医疗专业人员的科学声明》（以下简称《声明》），与2004年版相比，本《声明》的制定有更多的专业（儿科及成人心脏病、感染性疾病、病理、风湿免疫、护理、外科、麻醉、流行病、预防医学等）及专家参与，内容更加丰富，而且证据等级增加了获益与风险的评级，使《声明》更有循证依据。A级为大样本临床随机试验或Meta分析；B级为小样本随机临床试验和非随机研究与观察；C级主要是专家意见。证据级别分以下几类，Ⅰ类：获益实质性地超过其潜在的风险；Ⅱ类：获益超过其潜在的风险；Ⅲ类：获益与风险接近。新《声明》主要更新了以下内容：关于潜在病理过程的新证据；不完全川崎病的诊断流程；急性期治疗的改进（尤其是IVIG无反应和冠状动脉病变高风险患者的辅助治疗）；用Z值对冠状动脉受累情况进行分类；基于冠状动脉受累情况的更加规范化的远期管理；KD及冠状动脉瘤患者成人期的心脏保健需求。KD首先由日本学者报道，现在全球范围均有病例发生。与2004年版比较，2017年新《声明》仍指出KD在日本和日裔儿童中更为流行，发病率呈逐年上升趋势，日本2012年＜5岁儿童的发病率为264.8/100000。复发率、病死率较前无明显变化。新《声明》提出KD发病新的相关因素，例如围产期因素等等。围生期因素包括高龄产妇、母亲B族链球菌定植、婴儿早期因细菌感染住院。流行病学KD根据临床表现进行诊断，而无特异性诊断试验。新《声明》列举了KD临床和实验室检查的主要改变。主要临床特征新《声明》依然依据发热5d以上和≥4项主要临床特征确诊KD。同时指出对于＞4项主要临床特征，尤其是出现手足潮红硬肿时，热程4d即可以诊断；对于症状典型者，有经验的医生可以在热程3d作出诊断。新《声明》对每个临床特征进行了详细说明，较2004年版没有显著更新。特别指出发热7d后自愈者不能除外KD诊断。诊断需与KD临床特征相似的疾病进行鉴别，包括麻疹其他病毒感染（如腺病毒，肠道病毒）葡萄球菌和链球菌素感染猩红热等。鉴别诊断不完全KD的定义：儿童发热≥5d，具备2或3项主要临床特征，除外渗出性结膜炎、渗出性咽炎、溃疡性口腔炎、大疱性或水疱性皮疹、全身淋巴结肿大或脾肿大；婴儿发热≥7d且无其他原因可以解释者，需要考虑不完全KD的可能。如果相关实验室化验检查及超声心动图检查达到标准，则可确诊不完全KD。新《声明》中不完全KD的诊断流程较2004年更加简化，但治疗决策依然着眼于冠状动脉病变和主要实验室指标异常。较2004年版，具有诊断意义的超声心动图特点未再强调冠状动脉回声增强及冠状动脉管腔不规则。不完全KD不完全KD诊断流程新《声明》中提出了下列需要考虑KD的情况：＜6个月婴儿长时间发热、易激惹；婴儿长时间发热伴不明原因的无菌性脑膜炎；婴儿或儿童长时间发热及不明原因或培养阴性的休克；婴儿或儿童长时间发热及颈部淋巴结炎抗生素治疗无效；婴儿或儿童长时间发热及咽后壁和咽旁蜂窝织炎抗生素治疗无效。不完全KD其他临床表现包括神经系统、消化系统、泌尿系统、呼吸系统、骨骼肌肉、卡介苗接种处红斑、噬血细胞综合征等各器官系统的改变，与2004年版比较，无特殊之处。其他实验室检查包括白细胞总数升高、C-反应蛋白（CRP）升高、红细胞沉降率（ESR）加快、血小板升高、转氨酶升高、低白蛋白血症、无菌性脓尿、脑脊液单核细胞增多等，与2004年版比较，无特殊之处；但新《声明》特别提出N-末端B型脑钠肽（NT-BNP）升高提示心脏受累，但并不能用于KD诊断。其他临床和实验室表现心血管并发症是KD死亡的主要原因，及时准确识别并积极处理非常重要。新《声明》首次提出心血管衰竭（cardiovascularcollapse），主要指心功能衰竭和低血压，需要扩容、血管活性药物治疗及动态关注血流动力学改变。KD伴休克的患者易发生IVIG治疗无反应、冠状动脉并发症、二尖瓣反流、迁延性心肌功能不全等临床表现。KD最重要的心血管并发症是冠状动脉病变。80%以上冠状动脉病变始于病程10d内。新《声明》指出，Z值＜2.5的冠状动脉扩张最常见，大部分可在4～8周完全恢复。其发生率高达32%～50%，比之前我们想象的要高。部分患者冠状动脉内径虽在正常范围，但病程中自身对比较前有回缩，也提示病初存在冠状动脉扩张。严重冠状动脉受累（极度扩张或巨大瘤）通常无典型临床症状，除非因严重的冠状动脉内血流紊乱或血栓形成导致心肌梗死时出现相应临床表现。急性期冠状动脉快速扩张时，冠状动脉瘤破裂继发心肌梗死和心包填塞的报道罕见。心血管并发症超声心动图依然是评估心血管异常的主要手段。该项无创检查对冠状动脉近端病变具有高敏感性和特异性。本次《声明》的最大更新，是对冠状动脉异常的定义。本次《声明》提出以Z值，即体表面积校正的冠状动脉管腔内径来评估冠状动脉异常，而不是只考虑冠状动脉内径的绝对值。Z值的提出基于有关Z值评估方法的研究，其中Kobayashi等及Dallaire等的研究源于大样本人群及严谨的统计学模型，更具有科学性。但不同人群、不同的评估系统存在差异性。另外需要注意的是，准确测量冠状动脉内径、身高、体重对Z值非常重要。心血管异常的评估新《声明》指出Z值2.0～2.5是近端冠状动脉的临界值，远端冠状动脉及其他非冠状动脉血管≥相邻内径的1.5倍定义为异常。依据Z值对冠状动脉异常的分类：（1）无受累：Z值＜2；（2）仅扩张：Z值2～＜2.5；或初始Z值＜2，随访中Z值下降幅度≥1；（3）小型冠状动脉瘤：Z值≥2.5～＜5；（4）中型冠状动脉瘤：Z值≥5～＜10，且内径绝对值＜8mm；（5）巨大冠状动脉瘤：Z值≥10，或内径绝对值≥8mm。心血管异常的评估其他用于评估心血管异常的影像检查包括食管超声心动图、侵入性血管造影、心脏核磁共振（CMRI）、心脏CT血管造影（CTA），但这些不是常规的检查方法。急性期不能实施侵入性检查。对于年长儿和成人，当超声心动图不能充分评估冠状动脉病变时，可考虑进行CMRI和CTA检查。对其他血管潜在的动脉瘤也可以进行CMRI和CTA检查，但均应在恢复期进行，且通常适用于严重冠状动脉受累或者有伴随症状及体征者，如存在腋窝肿物的异常搏动等。心血管异常的评估新《声明》急性期心血管评估建议：（1）考虑KD即应完善超声心动图检查，若不能完成或有技术限制时，不能因此延误治疗（Ⅰ类，B级）；（2）应留取冠状动脉图像，测量管腔内径，并计算BSA校正的Z值（Ⅰ类，B级）；（3）普通患者在1～2周内及治疗后4～6周均应行超声心动图检查（Ⅰ类，B级）；（4）急性期合并严重的进展性冠状动脉异常者（Z值＞2.5），至少每周2次超声心动图检查以评估血栓风险及是否存在血栓，直至管腔内径不再扩展（Ⅰ类，B级）；（5）在动脉瘤快速扩张期未能及时升级血栓预防方案是KD主要的死亡原因。因此，对合并巨大冠状动脉瘤患者在内径快速扩张期每周2次超声心动图检查，45d内每周1次，之后每月1次，直至病程3个月（Ⅱa，C类）。心血管异常的评估KD治疗的目标是降低炎症反应、预防血栓形成。符合诊断标准者应尽早开始治疗。不完全KD的诊断流程保证了高危患者能及时接受IVIG治疗。新《声明》指出：在病程10d内诊断的患者，应尽早使用IVIG（2004年版曾指出热程5d内应用IVIG并不能够降低冠状动脉病变发生率，且有发生IVIG无反应风险。本次《声明》未再强调此点）。在病程10d以后诊断的患者，ESR增快或CRP＞30mg/L伴发热或冠状动脉瘤（Z值≥2.5）者，需应用IVIG；无发热、炎性指标正常、冠状动脉正常者，不用IVIG（Ⅱa类，B级）。在病程10d后诊断的患者中，若炎性指标正常，但仍发热，或伴冠状动脉扩张者，新《声明》中未给出具体建议。急性期治疗初始治疗主要治疗与2004年版相比变化不大。IVIG：单剂2g/kg，10～12h持续静脉输入（Ⅰ类，A级），新《声明》中提出有报道IVIG副反应，包括Coombs阳性的溶血性贫血（尤其AB血型者）、无菌性脑膜炎（停药后很快恢复，无神经系统并发症）。麻疹和水痘疫苗的接种建议同2004年版。红细胞沉降率在IVIG治疗后会加速，不能用于评估IVIG治疗反应（Ⅲ类，C级）。阿司匹林：初始剂量美国80～100mg/（kg·d），日本、西欧30～50mg/（kg·d），研究证实两种方案无差异（Ⅱa类，C级）。在热退48～72h或病程14d后改为小剂量3～5mg/（kg·d），6～8周且冠状动脉恢复正常后停用。急性期治疗初始治疗新《声明》首次提出对预估并发冠状动脉瘤或IVIG无反应高风险患者，初始治疗可以联合辅助治疗，包括激素、英夫利昔单抗和依那西普。急性期治疗辅助治疗糖皮质激素：以往对糖皮质激素在KD治疗中的最初研究表明，患者并未从中获益，甚至研究报道有增加冠状动脉病变的风险，因而限制了其在初始治疗中的应用，仅用于初始IVIG无反应患者的补救治疗。然而，近年来的研究证实糖皮质激素能够缩短热程、降低冠状动脉病变风险。新《声明》首次提出糖皮质激素可用于预估IVIG无反应和冠状动脉瘤高风险患者的初始治疗。但目前对于高风险患者的评价体系尚无统一标准，日本的评分系统对其他人群的适用性存在局限性。急性期治疗辅助治疗英夫利昔单抗：为TNF-α单克隆抗体，能将IVIG无反应率从20%降至5%。其能降低炎症水平，但不能抑制血管炎。新《声明》提到，目前有关于英夫利昔单抗联合IVIG治疗的报告，但并不能防止再次发热。急性期治疗辅助治疗依那西普：是一种可溶性TNF受体，目前有一项15例病人的开放性研究。剂量为0.8mg/kg，IVIG后1次，1～2周后1次，Ⅲ期随机、安慰剂、对照试验正在进行中，具体用药建议尚需等待临床试验结果。依那西普的优势是半衰期短，有利于继发感染的控制。但可溶性受体只能与循环中TNF-α结合，不能与细胞TNF-α结合，因此会降低其抗炎效用。急性期治疗辅助治疗辅助治疗的建议：单次甲泼尼龙冲击联合IVIG治疗不应作为常规方案（Ⅲ类，B级）；对预估并发冠状动脉瘤或者IVIG无反应高危患者，初始治疗可以考虑糖皮质激素（如2～3周逐渐减停）联合IVIG（2g/kg）以及阿司匹林的治疗方案（Ⅱb类，B级）。急性期治疗辅助治疗IVIG无反应患者于初次注射完IVIG后仍持续发热36h或以上，或者再度发热。其发生率为10%～20%。IVIG无反应发生的免疫基础尚不清楚。但是，研究已经证实IVIG无反应者并发冠状动脉病变风险较高。新《声明》指出已有多个预测IVIG无反应风险的评分系统，因地域及人种的不同，其应用均有局限性。因而目前尚无统一预测标准。急性期治疗IVIG无反应的治疗新《声明》对IVIG无反应患者辅助治疗的建议：（1）应用第二剂IVIG（2g/kg）（Ⅱa类，B级）。（2）大剂量甲泼尼松龙冲击治疗（Ⅱb类，B级）。（3）较长时间（2～3周）泼尼松龙或泼尼松联合IVIG（2g/kg）及阿司匹林（Ⅱb类，B级）。（4）英夫利昔单抗：为TNF-α单克隆抗体。可替代第二剂IVIG或激素。（5）环孢霉素：主要抑制钙神经素-NFAT通路。可用于第二剂IVIG、英夫利昔单抗、激素治疗无效的难治性KD（Ⅱb，C级）。（6）免疫调节单克隆抗体（除TNF-α拮抗剂）、细胞毒性药物、血浆置换可考虑用于第二剂IVIG、长时间激素治疗、英夫利昔单抗无效的难治性患者（Ⅱb，C级）。急性期治疗IVIG无反应的治疗川崎病急性期心肌炎病理改变为心肌间质水肿、炎性细胞浸润，并极少部分心肌细胞变性、坏死