GMP实务-厂房与设施的要求

1厂房与设施的GMP要求2制造环境水系统蒸汽系统工业气体一.主要的厂房设施31.制造环境1.1厂房1.1.1药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不能对药品生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍41.1.2厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净等级进行合理布局.同一厂房间内及相邻之间的操作不得相互妨碍.人流、物流应遵循洁净级别由低向高的方向，不同的洁净级别应有缓冲过渡51.厂区的围墙,围栏1.1围墙,围栏要定期检查,维护2.厂区内各建筑物设捕鼠器2.1厂区捕鼠器图2.2定期检查结果报告(SMP管理规程支持)3.主大门要安装毛刷防虫及灭虫灯3.1毛刷要定期检查,更换3.2厂区要有灭虫灯图3.3灭虫灯定期检查结果报告(SMP管理规程支持)1.1.3厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施61.1.4在设计和建设厂房时，应考虑便于清洁工作。洁净室的内表面应平整、光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁和地面的交接处宜成弧型或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。生产区域屋面、墙面、地面定期的维护保养71.1.5生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。81.1.6洁净区内的各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑避免出现不易清洁的部位1.管道减少弯曲2.灯具采用嵌入式，上检修3.风口应平整,接口要密封91.1.7洁净区内应根据生产的要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部门可设置局部照明。厂房应有应急照明设施灯具定期检查、更换应急灯具定期检查、更换规程101.2空调净化设施1.2.1进入洁净区的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分洁净度等级。洁净区的微生物和尘粒数应定期监测，监测结果记录存档。11空气洁净度级别表•尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数•---------------------------------------------------------------•洁净度级别≥0.5um≥5um浮游菌/立方米沉降菌/皿•-----------------------------------------------------------------------------•100级3,500051•-----------------------------------------------------------------------------•10,000级350,0002,0001003•-----------------------------------------------------------------------------•100,000级3,500,00020,00050010•------------------------------------------------------------------------------•300,000级10,500,00060,0001,00015121.2.2洁净室(区)的窗房,天棚及进入市内的通道、风口、与墙壁或天棚的连接部位均应密封。空气洁净等级不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室（区）与室外的大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置131.2.3洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在18—26ºC，相对湿度应控制在45—65%141.2.4洁净室（区）安装的水池、地漏不得对药品生产产生污染1.2.5不同洁净室（区）之间的人员物料出入，应有防止交叉污染的措施151.2.6生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；生产b-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其它药品生产区域严格分开。16空调系统验证（口服区域）17一.工艺验证纲要1.纲要的起草和审批起草人--个人或小组审批人--验证委员会2.纲要的内容(1)验证的目的通过验证来证实口服区的空调系统是符合设计要求和某一标准（GMP企业）18(2)空调系统的简要介绍系统的安装竣工时间系统的开始运行时间各个系统服务的区域及其一些特殊要求(3)系统描述空调系统的构成（AHU-1、2、3、4、5，配料区造粒区包衣区打片区包装区）各个控制子系统的重要参数送风量排风量回风量除湿系统的处理风量除湿能力加湿器的加湿能力19二.空调系统设计确认（DQ）检查设计文件系统完全一致的符合用户要求和预先确定的标准风量湿度温度洁净级别等20三.空调系统设备安装确认（IQ）安装确认的目的是证明空调系统设备是按照设计和规定进行安装的1.文件系统检查设备安装图、说明书、报告书及各种手册2.仪表管道图、空调系统图、空调处理单元结构示意图分区平面图空调参数图等213.仪表校准检查所有的工艺控制仪表都要校准，保证其准确度和精度的误差在允许的范围内（空气流量表压差表湿度表温度表和压力表）如有超限仪表及时调整更换，建立好仪表校正档案224.控制系统硬件检查计算机主机显示器打印机UPS电源工业控制PLC及转换接口5.控制系统软件检查DOS系统WINDOWS系统软件支持系统软件源码梯形图*计算机验证23四.空调系统设备说明设备名称工厂号码型号系列号位置功能尺寸例:设备名称:配料区空调工厂号码:AHU-1型号:A867系列号:BF1356位置:#120车间2楼空调机房功能:为配料区提供洁净空调24五.空调系统操作确认(OQ)空调系统的操作确认的目的是确保系统操作是根据设计和规程进行的1.工厂的SOP及厂家的操作手册252.几个重要的SOP空调系统紧急状态规程空调机过滤器更换规程口服区域空调系统监测规程空调机保养规程LASAIR310粒子计数器的操作规程3.设备性能鉴定表风机电气控制箱电磁阀电/气转换器压差计控制阀等26空调系统的性能确认是为了证明在正常情况下空调系统的可靠性提供文件支持1.几个重要的SOP压差控制规程温湿度控制规程送风量和换气次数的测量规程高效过滤器检漏试验规程六.空调系统性能确认(PQ)272.空调系统变量的评价(1)监测变量空气粒子计数标准(见规程)评价方法(见规程)接收标准控制区必须符合100,000级要求评价频率每年一次28(2)监测变量气流方向标准(见规程)评价方法通过观察烟雾的流向，判断空气的实际流向判断标准参照“口服区空调系统监测”中的标准气流表评价频率每年一次29(3)监测变量压差标准(见规程)评价方法(见规程)判断标准参照“口服区空调系统监测”中的标准气流表压差大于0.05inchW.C评价频率每年一次30(4)温度与湿度标准(见规程)评价方法用已校正过的温、湿度计测量每个房间的温、湿度判断标准温度在20--25，湿度在50%以下评价频率每年一次31(5)送风量和换气次数标准(见规程)评价方法(见规程)判断标准每小时换气次数大于20次评价频率每年一次32(6)高效过滤器PAO检漏测试标准(见规程)评价方法(见规程)判断标准高效过滤器平均效率必须在99.97%以上评价频率每年一次33七.验证报告1.报告的起草和审批起草人--个人或小组审批人--验证委员会2.报告的内容(1)概述34(2)运行和日常检测总结(3)验证数据的总结空气粒子计数气流方向压差温度与湿度送风量和换气次数高效过滤器PAO检漏测试(4)结论与讨论(5)附录气流流向图房间差压图温湿度控制图送风量和房间换气次数图351.2.7厂房必要时应有防尘和捕尘设施361.2.8根据药品生产工艺要求，洁净室(区)内设置的称量室和备料室，空气洁净度等级应与生产要求一致，并有捕尘和防止交叉污染的设施。371.2.9仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并定期监测。仓储区可设原料取样室，取样环境的空气洁净度等级应与生产工要求一致。如不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的设施。381.3.1质量管理部门根据需要设置的检验、中药标本、留样观察以及其它各类实验应与药品生产区分开。生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定要分室进行。391.3.2对有特殊要求的仪器、仪表，应安放在专门的仪器室内，并有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。1.3.3实验动物房应与其它区域严格分开，其设计建造应符合国家有关规定。402.水系统2.1纯水2.1.1纯水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。储罐和管道要规定清洗和灭菌周期。储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。41纯化水系统几个要点1.纯化水系统首次使用应清洗钝化2.设检查段定期检查3.管路要有坡度4.盲端3-6倍管路的直径42纯水系统验证43一.工艺验证纲要1.纲要的起草和审批起草人--个人或小组审批人--验证委员会2.纲要的内容(1)验证的目的依据生产、储存和供应纯水的SOP,通过验证来证实生产、储存和供应纯水的SOP的生效是符合某一标准(美国药典、中国药典、某一企业)44(2)纯水系统的简要介绍系统的竣工时间系统的开始运行时间纯水储罐及纯水管路在运行前被清洗、钝化的时间等(3)工艺描述纯水系统的构成（活性炭过滤器阴阳离子及混合离子床超滤器纯水储罐和循环系统等）循环系统紫外杀菌器循环水泵使用点等纯水系统的设备的功能、再生/消毒的频率、重要参数的控制*000145二.纯水系统设计确认（DQ）检查设计文件系统完全一致的符合用户要求和预先确定的标准46三.纯水系统设备安装确认（IQ）安装确认的目的是证明纯水系统设备是按照设计和规定进行安装的1.文件系统检查设备安装图、说明书、报告书及各种手册2.仪表管道图、管道系统图、管道连接及剖面图检查473.仪表校准检查所有的工艺控制仪表都要校准，保证其准确度和精度的误差在允许的范围内（电导率/电阻率仪有机碳分析仪温度记录仪和控制器紫外线强度仪温度表和压力表）如有超限仪表及时调整更换，建立好仪表校正档案484.控制系统硬件检查计算机主机显示器打印机UPS电源工业控制PLC及转换接口5.控制系统软件检查DOS系统WINDOWS系统软件支持系统软件源码梯形图*计算机验证496.材质及制造证书检查化学分析及机械测试证书表面粗糙度证书压力容器测试证书焊工证书7.洁净管道及管件检查管件合格证书管道清洗、钝化报告50四.纯水系统设备说明设备名称工厂号码型号系列号位置功能尺寸例:设备名称:碳过滤器工厂号码:WF-255型号:T125系列号:CA36072位置:#120车间1楼#626房间功能:除去铁离子,余氯,固体颗粒物等51五.纯水系统操作确认(OQ)纯水系统的操作确认的目的是确保系统操作是根据设计和规程进行的1.工厂的SOP及厂家的操作手册522.几个重要的SOP纯水的取样和检验规程预处理系统的操作规程碳滤器的消毒规程纯水系统的操作规程纯水系统的消毒操作规程超滤器化学清洗操作规程3.设备性能鉴定表水泵电气控制箱电磁阀电阻率表双床混床等53纯水系统的性能确认是为了证明在正常情况下纯水系统的可靠性提供文件支持1.几个重要的SOP纯水的取样和检验规程碳滤器的消毒规程纯水系统的操作规程纯水系统的生产使用规程纯水系统的消毒操作规程超滤器化学清洗操作规程六.纯水系统性能确认(PQ)542.纯水系统变量的评价(1)监测变量过滤水微生物总数标准(见规程)评价方法(见规程)接收标准目标/警告/行动评价频率每月一次55(2)监测变量双床去离子水微生物总数标准(见规程)评价方法(见规程)接收标准目标/警告/行动评价频率每月一次56(3)监测变量混床处理水微生物总数标准(见规程)评价方法(见规程)接收标准目标/警告/行动评价频率每月一次57(4)其他应监