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新型固定剂量降压制剂ARB/HCTZ临床应用的中国专家共识北京大学人民医院孙宁玲我们面临的巨大挑战：三高三低94%高血压患者血压不达标!2019年《中国居民营养与健康状况调查报告》三高三低05101520253035知晓率治疗率控制率百分比（％）30.2％24.7％6.1％患病率高（超过1.6亿）增长趋势高危害性高治疗率低知晓率低控制率低荟萃分析61项回顾性观察研究涵盖1百万人（40-89岁）控制心血管危险降压是关键Lewingtonetal.Lancet.2019;360:1903–1913SBP降低2mmHg降低缺血性心脏病死亡危险达7%降低卒中危险达10%利尿剂治疗高血压的作用1、利尿剂减轻体内钠负荷，减少钠在阻力动脉管壁中的含量，降低血管收缩的反应性。2、能增强其它降压药物的降压效应，增加血管顺应性。3、能够减轻左心室肥厚4、可弱化对低盐饮食的限制几项主要使用利尿剂的高血压治疗研究1.EWPHE.Lancet.1985;1:1349-13542.STOP.Lancet.1991;338:1281-12853.SHEP.JAMA.1991;265:3255-3264EWPHESTOPSHEP病例数84016274736随访（年）1244.5收缩压160180160舒张压909090治疗利尿剂利尿剂/β-阻滞剂利尿剂/（±β-阻滞剂）平均年龄607060脑卒中减少（%）-36-47-36心性事件减少（%）-32-40-32平均年龄SBPResponseto2-DrugCombinationsThatIncludeorDoNotIncludeaDiureticWithHCTZWithoutHCTZSBP140mmHg,%P=0.002Materson,etal.JHumanHypertens.2019;9:791-795.77460204060801002019年ESC/ESH降压药物的选择•降压治疗的主要获益源自降低血压本身。五大类降压药物：-噻嗪类利尿剂-钙拮抗剂-血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂-血管紧张素受体阻滞剂(ARB)--阻滞剂MyocardialinfarctionHeartfailureEnd-stageheartdiseasePlaqueruptureRiskfactorsHypertensionHyperlipidemiaDiabetesAtherosclerosisEndothelialdysfunctionCoronaryarterydiseaseDilatation/RemodelingAngiotensinIIThecardiovascularcontinuumPotentialeffectsofAT1-receptorblockadeANGIIANGIIANGIIANGIIARBAT1AT2ANGIIVasodilation??PathologicalGrowthApoptosisVasodilationPathologicalgrowthApoptosisSodium&waterretentionNeurohumoralactivationReactiveoxygenspeciesPro-inflammatoryprocesses厄贝沙坦:剂量反应和耐受性安慰剂对照试验汇总结果。*谷值坐位舒张压90mmHg或从基线下降≥10mmHg。Manin抰VeldAJ.JHypertens.2019;15(suppl7):S27-S33.总的治疗反应率*%7060504030200(n=539)(n=277)(n=357)(n=216)厄贝沙坦(mg/天)安慰剂75150300扣除安慰剂作用的不良反应(%病例数)-30-25-20-15-10-50(n=641)(n=297)(n=516)(n=282)Low-doesPolypillvsStandard-doseMonotherapy:EffectonSystolicBPN=108withhypertension,drugnaive;4-weektreatmentMahmudA.FeelyJ.Hypertension2019:49;272-5.0-5-10-15-20-25-30Comb(n=22)Capt100mg(n=22)Amlo5mg(n=20)Aten50mg(n=20)Bend2.5mg(n=22)P0.01vsmonotherapiesSBP(mmHg)单药治疗控制率低，多数使用联合治疗“超过2/3的高血压病人需要两种或两种以上不同类别的药物而不是只用一个药物来有效控制血压”JNC7“血压控制在140/90mmHg以内的病人中的60％使用了两种或两种以上的药物，只有30％的病人使用了一种药物。”ALLHAT研究“随机临床试验证明，大多数高血压病人为控制血压须用两种或两种以上降压药”中国高血压防治指南（2019修订版）选择药物组合有差别ARB加小剂量利尿剂持续用药比例最高，放弃治疗或转药比例最低10090807060504030201000369121518212427自治疗开始的时间（月）21%17%患者比率（%）固定复方制剂2片药物同时服用固定复方制剂较2片药物同服依从性高复方固定复方制剂在指南中被推荐“固定复方制剂常常在更低的组方剂量下能更好的控制血压，导致的副作用也更少”“固定复方制剂会更加方便和简化治疗方案，也会比单独处方不同的药物花费少。”JNC7“近来多类新型降压药问世，新型固定复方制剂涌现如海捷亚等。既有不同作用机制药物对降压协同作用，也使不良反应最小化。”中国高血压防治指南（2019修订版）新型固定复方制剂•氯沙坦/氢氯噻嗪（海捷亚）•缬沙坦/氢氯噻嗪（复代文）•厄贝沙坦/氢氯噻嗪（安博诺）（依伦平）强效快速，控制血压耐受性好，与安慰剂相似独特保护,独特的脑卒中保护新型固定复方制剂:氯沙坦/氢氯噻嗪ARB氯沙坦+小剂量利尿剂联合用药-降压更快速•使用海捷亚第一周即可降低SBP16mmHgAdaptedfromJulianCritchleyA.J.H.etal.,CurrentTherapeuticResearch57:392-407,2019-25-20-15-10-500123456789101112周舒张压收缩压血压下降(毫米汞柱)氯沙坦+HCTZ(N=426)氨氯地平+HCTZ(N=419)****基线治疗周VolpeetalVol.25,No.5,2019,Page(s)1469-1489*P0.001vs.基线坐位收缩压(mmHg)联合用药强效降压：171.9148.9144.7143.8171.2151.3146.2143.814014515015516016517017506121828.0%26.8%72.0%73.2%0%20%40%60%80%100%随访3随访4未控制控制提高血压控制率对已经用缬沙坦单药治疗失败者，海捷亚血压控制率（SiDBP≤90mmHg）高达72％！缬沙坦80mg（n=231）氯沙坦50mg／氢氯噻嗪12.5mg（n=165）ARB缬沙坦+小剂量利尿剂-8.6-8.8-7.2-7.3-11.8-16.5-18-16-14-12-10-8-6-4-20缬沙坦80mgHCTZ12.5mg复代文（缬沙坦80mg/HCTZ12.5mg）舒张压收缩压复代文（缬沙坦/氢氯噻嗪）降压疗效显著JRBenz,HRBlack,AGraff,etal，JHumHypertens,Dec2019;12(12):861-6.Benz在871例轻中度高血压患者中进行的双盲安慰剂对照研究与基线相比血压的改变mmHg复代文（缬沙坦/氢氯噻嗪）的降压疗效优于双倍剂量氢氯噻嗪Schmidt,etal.BloodPress2019;10:230与基线相比血压的改变mmHg-16-14-12-10-8-6-4-20HCTZ25mg收缩压舒张压复代文（缬沙坦80mg/HCTZ12.5mg）-5.7-6.8-14.9-11.2Schmidt在217例轻中度高血压患者中进行的双盲安慰剂对照研究-17.1-15.7-17-11.7-13.1-12.8-12.3-12.5-18-16-14-12-10-8-6-4-2098周114周130周146周血压下降平均值(mmHg)收缩压舒张压SGChrysant,DGWombolt,etal.CurrentTherapeuticResearch.2019(59):762-772长期服用复代文（缬沙坦/氢氯噻嗪），降压疗效稳定Chrysant对73例服用复代文（缬沙坦/氢氯噻嗪）的原发性高血压患者（33-77岁）进行的3年降压疗效研究。无患者因药物相关副作用退出研究*Meanreductionsfrombaselineatendpoint(12weeks)inpatientswithmildtomoderateessentialhypertension.MallionJMetal.BloodPress.2019;12(suppl1):36-43.Diovan®andCo-Diovan®:Dose-ResponsiveEfficacy-12.8-10.8DiastolicDiovan160mgn=663Co-Diovan160/12.5mgn=665-14.2Co-Diovan160/25mgn=657P0.001forallgroupsvsbaselineMeanChangeinBloodPressure(mmHg)*-25-20-15-10-50-21.7-15.7Systolic-19.4Diovan160mgn=663Co-Diovan160/12.5mgn=665Co-Diovan160/25mgn=667ARB厄贝沙坦+小剂量利尿剂厄贝沙坦/HCTZ（安博诺）和单个药物治疗的剂量反应-16-14-12-10-8-6-4-20SeDBP变化(mmHg)KocharMetal.AmJHypertens2019;12:797-805.每组患者数n=40安慰剂HCTZ12.5mg厄贝沙坦150mg安搏维厄贝沙坦150mgHCTZ12.5mg安博诺-3.5-6.2-10.2-15.0降压的达标的%0102030405060708090100反应率(%)83.5%(DBP85mmHg)安博诺150mg/HCTZ12.5mg(DBP90mmHg)94.35%LittlejohnTIIIetal.ClinExpHypertens2019;21:1273-95.厄贝沙坦/HCTZ（安博诺）治疗的长期治疗反应正常化者*有反应者†*TroughSeDBP90mmHg†正常化或较基础值下降of10mmHg020406080100808381879087患者(%)月61224N=1,006两制剂其血浆中厄贝沙坦经时浓度：人体生物利用度消除半衰期达峰时间峰浓度曲线下面积AUC0-24安博诺99.98.2%9.73+2.00h2.0+0.6h2.650.72μg/ml11.541.90μgh/ml依伦平9.52+1.61h2.0+0.8h2.580.58μg/ml11.632.29μgh/ml说明两制剂的药代动力学参数相近。且两制剂的参数Cmax、AUC0-24、AUC0-∞和Tmax经统计学检验均无显著性差异(P0.05)。（备注：AUC0-∞分别为13.021.96μgh/ml和13.122.38μgh/ml。）国产厄贝沙坦/氢氯噻嗪（依伦平）与进口厄贝沙坦/氢氯噻嗪（安博诺）生物等效性比较两制剂其血浆中氢氯噻嗪经时浓度：人体生物利用度消除半衰期达峰时间峰浓度曲线下面积AUC0-24安博诺104.111.1%3.93+0.65h1.9+0.6h138.3425.10μg/ml720.03122.83ngh/ml依伦平3.97+0.68h2.1+0.6h137.0624.80ng/ml700.06148.53ngh/ml说