FDA对处方药说明书-适应症-的要求-萧惠来

DrugEvaluationResearch第37卷第5期2014年10月-396-•审评规范•FDA对处方药说明书[适应症]的要求萧惠来国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京100038摘要：美国联邦法规对处方药说明书[适应症和应用]项的撰写内容和原则做了详细规定。2014年，FDA又发布了“按照加快审批管理途径批准的人用处方药和生物制品的说明书”的指导原则（草案），特别强调根据测定早于可逆性病况或死亡出现的替代终点或临床终点批准药品的说明书，[适应症和应用]项应包括药物应用限制和预期临床受益不确定性的简要描述。列举实例介绍这两个文件的主要内容，希望对改变目前我国药品说明书[适应症]内容描述不够严谨、应用限制和预期临床受益不确定性描述普遍缺失、内容不够具体的状况有所帮助和启发。关键词：美国食品药品管理局；适应症；处方药；药品说明书中图分类号：R951文献标志码：A文章编号：1674-6376(2014)05-0396-05DOI:10.7501/j.issn.1674-6376.2014.05.003IndicationsectionoflabelingforprescriptiondrugsrequiredbyFDAXIAOHui-laiCenterforDrugEvaluation,ChinaFoodandDrugAdministration,Beijing100038,ChinaAbstract:CodeofFederalRegulationssetdetailedrulesforthewrittencontentandprincipleon“IndicationsandUsage”sectionoflabelingforprescriptiondrugs.In2014,FDAissuedGuidanceforIndustryLabelingforHumanPrescriptionDrugandBiologicalProductsApprovedUndertheAcceleratedApprovalRegulatoryPathway(draft),withparticularemphasisonthat“IndicationsandUsage”sectionoflabelingfordrugsapprovedbasedonasurrogateorclinicalendpointcanbemeasuredearlierthanirreversiblemorbidityormortality.Thissectionshouldincludeasuccinctdescriptionofthelimitationsofusefulnessofthedrugandanyuncertaintyaboutanticipatedclinicalbenefits.Thispaperintroducesthemaincontentsofthesetwodocumentsandgivesexamples.Itisexpectedtohelpchangingthepresentsituationthatthedescriptionofcontenton“IndicationsandUsage”sectionoflabelingisnotstrictenough,andthedescriptionofthelimitationsofusefulnessandanyuncertaintyaboutanticipatedclinicalbenefitsisgenerallyabsentinourcountry.Itenlightensusonchangingthesituationthatourregulationon“IndicationsandUsage”sectionoflabelingisonlyamatterofprinciple,butnotspecificenough.Keywords:FDA;indications;prescriptiondrug;labeling[适应症和应用]项目占据美国食品药品管理局（FDA）规定的处方药说明书（下面简称说明书）17个项目的首位，是医生为患者选择有效药物的重要依据。本文介绍FDA对常规审批和加速审批处方药两种说明书该项的具体要求并列举实例。我国食品药品监督管理总局有关说明书的规章对[适应症]（有如FDA规定的说明书[适应症和应用]）只有原则性规定[1]，缺乏具体要求。希望本文对我国说明书[适应症]的撰写和监管有帮助并且对相关规章的修订也有启发。1对常规审批的处方药和生物制品说明书[适应症和应用]的要求1.1法规依据《美国联邦法规》21篇201部分第57节（c）（2）段[21CFR201.57（c）（2）][2]是FDA对处方药说明书[适应症和应用]要求的主要法规依据。下面概括其主要内容。1.1.1该项应说明该药的临床应用价值“该项收稿日期：2014-07-16作者简介：萧惠来，男，教授，主要从事药品审评工作。E-mail:[e-mail]h第37卷第5期2014年10月-397-应说明某药适用于公认的疾病或状态或其表现的治疗、预防、缓解、治愈或诊断，或适用于同公认疾病或状态相关的症状的缓解。”“该项应包括下列资料（如果列出的情况合适）①如果某药仅同主要治疗方式（例如饮食、外科手术、改变行为或其他药物）联合用于适应症，应说明那种药物是用作主要治疗方式的辅助手段。②如果获得的证据，仅仅在选择的较大人群的亚群（例如轻微疾病的患者或特殊年龄组的患者）中，支持药品或生物制品的安全性和有效性，或如果适应症是根据21CFR314.510或601.41项下的替代终点批准的，应简要描述药品应用的限制和任何预期临床受益的不确定性，并说明参考[临床研究]项对所获证据的讨论。③如果特殊的试验对需要某药患者的选择或监测是必要的（例如微生物敏感性试验），应说明这种试验的特点。④如果应用限制或预期临床受益不确定性与推荐的给药间隔、适当的治疗持续时间（如果这种治疗应受限制）或任何剂量调整有关，应简要描述这种资料，并说明参考[用量用法]项更详细的资料。⑤如果从安全性考虑以至于该药应保留用于特殊概况（例如其他药物难治的病例），应列出这种信息的说明。⑥如果有在长期用药之前必须满足特殊条件（例如特定患者在短期试验中对药物反应性的论证），应说明这种条件；或者，如果长期使用的适应症与短期使用不同，应说明各自使用的特殊条件。”1.1.2有效性或安全性缺乏证据的说明“如果一般认为某种药物对某种用途可能有效或如果该药一般用于某种状态，但多数与这种用途和状态相关的证据显示，该药无效或该产品的治疗受益一般不超过其风险。FDA可要求该项应说明该药对那种用途或状态有效性或安全性缺乏证据。”1.1.3与其他药物比较应有大量证据支持“比较某药与其他药物（除生物制品外）对同一适应症安全性或有效性的任何描述，都应有来自21CFR314.126（b）定义的足够良好对照研究的大量证据支持，除非根据21CFR201.58或314.126（c）豁免这种要求。而生物制品的这种描述必须有大量证据支持。”1.1.4适应症应有大量有效性证据支持“列在本项中的药品（不包括生物制品）的所有适应症，必须获得根据21CFR314.126（b）定义的足够的良好对照研究的大量有效性证据支持，除非根据21CFR201.58或314.126（c）规定豁免这种要求。在说明书其他项目中不得暗示或提出没有包括在本项目中的适应症或用途。列入本项的生物产品所有适应症必须获得大量有效性证据支持。在说明书其他项目中不得暗示或提出没有包括在本项目中的适应症或用途。”1.2实际案例为具体了解FDA上述对说明书[适应症和应用]项目的要求，本文从FDA官方网站的说明书数据库中选取了下列3个实例，括号内的序号是说明书中原有的固定序号。1.2.1西罗莫司片[3]（编者按：请注意应用限制的描述）[适应症和应用]（1）预防肾移植的器官排斥（1.1）本品用于13岁及其以上年龄的接受肾移植患者的器官排斥。建议对所有接受本品治疗的患者进行治疗药物监测[见[用法用量]（2.3）以及[警告和注意事项]（5.13）]。建议在免疫风险低或中等的患者，初始本品与环孢霉素和肾上腺皮质激素合用；环胞霉素应在移植后2～4个月停用[见[用法用量]（2.1）]。建议在免疫风险高的患者（黑人受体和/或因为免疫原因失去以前的同种异体移植物的重复肾移植受体和/或集合抗体高[PRA（panel-reactiveantibodies）峰值＞80%]的患者移植后昀初1年，本品与环胞霉素和肾上腺皮质激素合用[见[用法用量]（2.2）与[临床研究]（14.3）]。应用限制（1.2）没有对下列患者：环孢霉素停药前Banff3级急性排斥或血管排斥、依赖透析、血清肌酐＞4.5mg/dL、黑人、多器官移植、第二次移植或集合抗体高，进行环孢霉素停药研究[见[临床研究]（14.2）]。在免疫风险高的患者，没有研究本品与环胞霉素和肾上腺皮质激素合用1年以上的安全性和有效性；因此，移植昀初12个月后，任何免疫抑制方案的调整应根据患者临床状态考虑[见[临床研究]（14.3）]。在儿科患者，对免疫风险高的患者应考虑，本品对＜13岁的患者或儿科（＜18岁）肾移植患者的安全性和有效性尚未证实[见[不良反应]（6.5）与[临床研究]（14.6）]。在肾移植患者没有证实重新使用DrugEvaluationResearch第37卷第5期2014年10月-398-本品而不使用环孢霉素的安全性和有效性[见[警告和注意事项]（5.12）]。在维持肾移植患者，钙调神经磷酸酶（calcineurin）抑制剂转换为本品的安全性和有效性尚未被证实[见[临床研究]（14.4）]。1.2.2伏立康唑干混悬剂[4]（编者按：请注意特殊试验的描述）[适应症和应用]（1）本品用于12岁及其以上患者的下列真菌感染侵袭性曲霉病（1.1）：在临床试验中，获得的大多数分离菌是烟曲霉。少数病例培养证实由除烟曲霉外的曲霉属菌引起的疾病[见[临床研究]（14.1）与[临床药理学]（12.4）]。在非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症和下列念珠菌感染（1.2）：皮肤播散性感染以及腹部、肾、膀胱壁和伤口感染[见[临床研究]（14.2）与[临床药理学]（12.4）]。食管念珠菌病（1.3）[见[临床研究]（14.3）与[临床药理学]（12.4）]。对其他治疗不耐受或其他疗法难治患者的尖端赛多孢子菌（波氏假阿利什菌无性型）和镰刀菌属某些种（包括腐皮镰刀菌）所致严重的真菌感染（1.4）[见[临床研究]（14.4）与[临床药理学]（12.4）]在治疗前应获得真菌培养及其他相关的实验室研究（包括组织病理学）的样品，以便分离和鉴定病原体。在获得培养和其他实验室研究结果前，可以开始治疗。然而，一旦获得这些结果，应相应地调整抗真菌治疗。1.2.3硫酸羟氯喹片[5]（编者按：请注意不用于一线治疗的描述）[适应症和应用]如果患者对严重副作用可能较少的药物反应不理想，本品对其红斑狼疮（慢性盘状和系统性的）和急性或慢性类风湿性关节炎可能有益。2对加速审批的处方药和生物制品说明书[适应症和应用]的要求[6]加速审批程序是由FDA用于更迅速提供治疗严重或威胁生命疾病处方药的数种途径之一。《食品、药品和化妆品法》第506（c）条款[Section506（c）oftheFD&CAct]规定：“FDA考虑疾病的严重、罕见或流行情况以及替代治疗的有无，在下列情况下可同意加速审批，供严重或威胁生命疾病使用的产品……产品对可合理预测临床受益的替代终点有效；对测定早于不可逆病况或死亡出现的临床终点有效，即可合理地预测不可逆的病况或死亡或其他临床受益有效。”在加快审批框架下批准的药品说明书在许多方面与传统批准的药品说明书相同。然而，如果药品是根据替代终点加速审批的，说明书[适应症和应用]