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核准日期：罗沙司他胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：罗沙司他胶囊商品名称：爱瑞卓．英文名称：RoxadustatCapsules汉语拼音：LuoshasitaJiaonang【成份】活性成份：罗沙司他化学名称：[[(4－经基－1一甲基7苯氧基一异口奎琳一3－）殷基］一氨基］－乙酸化学结构式：OH00。叫川OHCH3分子式：C!9H1儿05分子量：352.34【性状】20mg：不透明黄色胶囊，胶囊上印有黑色“FG2。”字样，内容物为白色至黄色粉末或颗粒。50mg：不透明红色胶囊，胶囊上印有黑色“FG5。”字样，内容物为白色至黄色粉末或颗粒。【适应症】本品适用于正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病（CKD）引起的贫血。【规格】Cl)20mg;(2)50mg【用法用量】本品的起始治疗需在专业医疗人员监督下进行。推荐剂量根据体重选择起始剂量：透析患者为每次100mg(45-60kg）或120mgC三60kg），口服给药，每周三次（TIW）。研究显示进食不会显著影响罗沙司他的暴露量，因此可空腹服用或与食物同服。对于正在接受血液透析或腹膜透析的患者，可在透析治疗前后的任何时间服用罗沙司他。如漏服药物，勿需补服，继续按原计划服用下次药物。剂量调整贫血的症状和结局会因年龄、性别和疾病的总体负担不同而表现不同，医生应结合患者的具体临床情况进行评估。在起始治疗阶段，建议每2周监测1次血红蛋白(Hb）水平，直至其达到稳定，随后每4周监测1次Hb。应根据Hb水平对罗沙司他的剂量进行调整，以使Hb水平达到并维持在100-120g/L之间，并最大限度地降低对输血的需求。建议根据患者当前的Hb水平及过去4周内Hb的变化，每4周进行一次剂量调整。推荐的罗沙司他剂量调整方法见表1。表1.罗沙司他剂量调整方法过去4周Hb的剂量调整时Hb水平（g/L)变化（g/L)105-10-10~1010无变化缩略词：↑＝剂量增加；↓＝剂量减少注：剂量增加和减少：105~120无变化•按预设的剂量阶梯增加（↑）和减少（↓）剂量。120~130无变化��•剂量阶梯如下：20、40、50、70、100、120、150和200mgo2130暂停给药，监测Hb：当Hb120g/L时，降低一个阶梯剂量，恢复给药例如，在70mg的基础上增加剂量，则新剂量为100mg：在150mg的基础上减少剂量，则新剂量为120mg。•建议最大剂量为2.5mg/kg。Hb升高过快时的剂量调整：•如果患者的Hb在2周内增加＞20g/L且Hb值＞90g/L，则剂量应降低一个阶梯。•Hb升高过快时，建议在4周内仅降低一次剂量。特殊人群老年患者：65岁以上患者无需调整起始剂量。2儿童患者：18岁以下患者中使用罗沙司他的安全性和有效性尚未确立。肝功能损害患者：轻度或中度肝功能损害患者无需调整起始剂量。目前尚未在严重肝功能损害的患者中研究罗沙司他的安全性与有效性。【不良反应】临床试验中的不良反应本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由罗沙司他引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个药物临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接与另一个药物临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。安全性数据概述截至2018年7月，罗沙司他在全球（包括中国）己完成41项临床试验（包括I期、II期和III期），研究中共2333名受试者接受了罗沙司他治疗，其中803名为健康受试者，518名为非透析CKD受试者，1012名为透析CKD受试者。共893名受试者用药＞6个月，213名受试者用药三1年。在中国，安全性数据来自2项II期临床试验和2项III期临床试验，包括一项在CKD非透析受试者中进行的II期研究FGCL-4592-047CN=91）、一项在CKD透析受试者中进行的II期研究FGCL-4592-048CN=96）、一项在CKD非透析受试者中进行的皿期研究FGCL-4592-808(N=l54）和一项在CKD透析受试者中进行的III期研究FGCL-4592-806CN=305）。在这些临床试验中，共554名受试者接受了罗沙司他治疗，其中229名受试者用药＞6个月，102名受试者用药三1年。II期研究中，受试者接受的剂量范围为1二2.5mg/kgC50-180mg)TIW;III期研究中，受试者接受的剂量范围为1.2-2.5m岳kgC20-200mg)TIW。中国已完成的临床试验中的不良反应FGCL-4592-806是一项关于罗沙司他治疗接受透析的CKD受试者贫血的有效性和安全性的随机、开放、阳性对照（阿法依泊汀〉的III期研究。受试者以2:1的比例随机接受口服罗沙司他或阿法依泊汀治疗。包括26周的初始治疗期和26周治疗扩展期（仅纳入随机分配接受罗沙司他的受试者〉。表2列出了FGCL-4592-806研究中26周初始治疗期内报告的发生率三1%及严重程度当级的的不良反应（使用19.1版MedDRA词典对不良事件进行编码，按系统器官分类和首选术语列出〉。报告与罗沙司他治疗3相关的不良事件的发生率较低（＜5%），且多数为1-2级。这些不良事件与CKD患者已知的并发症一致。表2.FGCL-4592-806研究中26周初始治疗期内报告的发生率三1%及严重程度当级的不良反应a系统器官分类罗沙司他N=204阿法依泊汀N=lOO首选术语N%N%H良器官疾病眼险水肿21.0%。0.0%胃肠系统疾病腹部不适21.0%。0.0%腹胀21.0%。0.0%消化不良21.0%。0.0%胃肠胀气21.0%。0.0%胃食管反流病21.0%。0.0%恶心62.9%。0.0%呕吐42.0%。0.0%全身性疾病及给药部位各种反应乏力73.4%。0.0%’胸部不适b21.0%。0.0%免疫系统疾病超敏反应c10.5%。0.0%感染及侵染类疾病肺部感染c10.5%。0.0%上呼吸道感染21.0%。0.0%各类损伤、中毒及手术并发症动静脉瘦闭塞c10.5%。0.0%动静脉瘦部位并发症c10.5%。0.0%动静脉瘦血栓形成10.5%11.0%&各类检查ALT升高d83.9%11.0%AST升高d73.4%。0.0%血糖升高21.0%11.0%自细胞计数升高。0.0%11.0%代谢及营养类疾病食欲下降21.0%。0.0%高饵血症e42.0%。0.0%各类神经系统疾病4系统器官分类罗沙司他N=204阿法依泊汀N=lOO首选术语N%N%头晕31.5%。0.0%精神病类失眠。0.0%11.0%呼吸系统、胸及纵隔疾病昵逆21.0%。0.0%皮肤及皮下组织类疾病瘟痒21.0%。0.0%血管与淋巴管类疾病高血压f94.4%77.0%a：不良反应的定义是研究者判定为与研究药物相关或可能相关的不良事件。b:2例胸部不适均为非心源性。。发生率1%且严重程度当级的不良反应（根据CTCAE分级标准）。d:ALT升高和AST升高均为暂时性的，除1例严重程度为3级外，其余均为1-2级。其中4例ALT最大值＞3ULN,4例ALT最大值＜3ULN,AST升高程度均dULN.平均在1周后出现改善，在没有其他治疗的情况下4周后恢复。此处所有7例AST71·高的受试者均同时己被计入8例ALT升高不良反应中。对基线至研究结束的平均转氨酶值进行分析未发现罗沙司他组转氮酶有升高趋势。巳．研究中不同中心对高御血症AE报告标准不一，对基线至研究结束的血锦值进行分析未发现血绑水平有升高趋势，考虑高钢血症为CKD常见并发症，尚不能确定高饵血症与罗沙司他的相关性。f：研究中不同中心对高血压AE报告标准不一，对受试者基线后的血压变化进行分析显示，罗沙司他组平均血压（平均动脉压）没有升高，也没有增加降压药物使用。尚不能确定高血压与罗rJi司他的相关性。g：阿法依泊汀组不良反应的严重程度为3级。在参加FGCL-4592”806研究扩展治疗期（1周－52周〉的111名受试者中，报告发生率三1%的不良反应包括5(4.5%）例高血压、4(3.6%）例高饵血症、3(2.7%）例ALT升高、2(1.8%）例腹部不适、2(1.8%）例乏力、2例（1.8%)AST升高和2(1.8%）例血糖升高，与26周初始治疗期相似。FGCL-4592-808是在未接受透析的CKD受试者中进行的一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究。受试者以2:1的比例随机接受罗沙司他或安慰剂治疗。同样包括26周初始治疗期和26周的治疗扩展期。初始治疗期分为8周的双盲治疗期和18周的开放治疗期。表3列出了FGCL-4592-808研究中8周双盲安慰剂对照治疗期内报告的发5生率三1%的不良反应（使用19.1版MedDRA词典对不良事件进行编码，按系统器官分类和首选术语列出）。表3.FGCL-4592-808研究中8周双盲治疗期报告的发生率三1%的不良反应a系统器官分类罗沙司他N=lOl安慰剂N=51首选术语N%N%血液及淋巴系统疾病贫血。0.0%12.0%胃肠系统疾病恶心33.0%12.0%腹痛11.0%。0.0%胃肠出血11.0%。0.0%胃食管反流病11.0%。0.0%腹泻。0.0%12.0%排便频率增加。0.0%12.0%全身性疾病及给药部位各种反应外周水肿22.0%12.0%胸部不适b11.0%。0.0%各类检查ALT升高c22.0%12.0%AST升高c22.0%。0.0%代谢及营养类疾病高钢血症d33.0%。0.0%铁缺乏症c33.0%。0.0%食欲下降22.0%。0.0%高尿酸血症11.0%。0.0%代谢性酸中毒11.0%。0.0%高脂血症。0.0%12.0%各种肌肉骨路及结缔组织疾病肌肉疲劳22.0%。0.0%肌痛22.0%。0.0%关节痛11.0%。0.0%各类神经系统疾病嗜睡11.0%。0.0%精神病类失眠11.0%。0.0%肾脏及泌尿系统疾病终末期肾脏病f11.0%。0.0%氮质血症。0.0%12.0%6系统器官分类罗沙司他N=lOl安慰剂N=Sl首选术语N%N%皮肤及皮下组织类疾病皮在若22.0%。0.0%药彦11.0%。0.0%血管与淋巴管类疾病高血压11.0%。0.0%a：不良反应的定义是研究者判定为与研究药物相关或可能相关的不良事件。b:1例胸部不适为非心源性。罗沙司他组的ALT升高和AST升高均为暂时性的，平均持续时间为4周，严重程度为1-2级。罗沙司他组有1例ALT升高程度＞3ULN，但＜4ULN，在无其他治疗的情况下恢复。对基线至研究结束的平均转氨酶值进行分析未发现罗沙司他组转氮酶有升高趋势。报告AST升高的受试者与报告ALT升高的受试者有重叠。d：研究中不同中心对高钢血症AE报告标准不一，对基线至研究结束的血饵值进行分析未发现血钢水平有升高趋势，考虑高饵血症为CKD常见并发症，尚不能确定高钢血症与罗沙司他的相关性。e：研究中个别受试者出现暂时性的铁蛋白和转铁蛋白饱和度降低，考虑是药物刺激造血使铁利用增加所致。f：终末期肾脏病：1例CKD5受试者在筛选时：eGFR为10mUmin/l.73m2，符合终末期肾病的诊断标准。2周后随机时，eGFR降至9mUmin/1.73m2，第5周随访时巳GFR降至6mUmin/1刀m2，研究者报告为终末期肾病AE。研究用药并未因AE中断。考虑为CKD疾病的进展。131例受试者（罗沙司他组87例，安慰剂组44例）进入开放初始治疗期接受罗沙司他治疗。在FGCL-4592-808研究的26周初始治疗期内，报告发生率三1%的不良反应包括4(3.1%）例高血压、2(1.6%）例失眠、5例（3.9%）高饵血症、4例ALT升高、2例AST升高。在研究的52周扩展治疗期内报告的不良反应与初始治疗期相似。7国外己完成的临床试验中的安全性数据国外在透析患者中己完成4项III期临床试验，如表4所示。表4.国外在透析患者中已完成的III期临床试验试验编号试验地点用药时长罗沙司他组样本量(N)1517”CL-0302*日本6个月561517-CL-0307日本6个月1501517-CL-0308*日本6个月75