多黏菌素临床应用中国专家共识(2019)

多黏菌素临床应用中国专家共识（2019）一、多粘菌素的药物代谢动力学与药效学特性多黏菌素是一组碱性多肽类抗生素的总称，主要有A、B、C、D和E5种。多黏菌素B、E仅有一个氨基酸的差异（见图1）。多黏菌素B常用剂型为硫酸多黏菌素B，多黏菌素E常用剂型是硫酸黏菌素和黏菌素甲磺酸盐（colistinmethanesulfonate，CMS）。药物代谢动力学：多黏菌素B主要通过非肾途径清除（图2A），尿中的原型药物1%，肾功能不会影响多黏菌素B血浆浓度。CMS主要通过肾脏清除，而多黏菌素E主要通过肾脏以外的途径清除（图2B）。CMS在体内转换成多黏菌素E起效。硫酸黏菌素为多黏菌素E。研究显示70%的CMS以原型经肾脏排出，肾清除率为103mL/min，多黏菌素E肾清除率仅为1.9mL/min。危重病患者、肾功能异常、间歇性血液透析和持续肾脏替代治疗对CMS的药代动力学有显著影响，且CMS和多黏菌素E均可被肾脏替代治疗清除。药效学：目前认为多黏菌素的抗菌作用机制为：（1）其分子中的聚阳离子环与革兰阴性杆菌细胞膜上的磷酸基结合，致细胞膜通透性增加，细胞内的嘌呤、嘧啶等小分子物质外漏，细菌膨胀、溶解死亡；（2）可经囊泡接触途径，使细胞内外膜之间的成分交叉，引起渗透不平衡，导致细菌膨胀、溶解；（3）氧化应激反应导致羟自由基的积累，破坏细菌的DNA；（4）具有中和内毒素作用。多黏菌素B和E在抗菌谱上基本保持一致，属窄谱抗菌药物，对绝大多数革兰阴性杆菌有较好的活性，如对铜绿假单胞菌、不动杆菌属、气单胞菌属、大肠埃希菌、肠杆菌属、克雷伯菌属、嗜麦芽窄食单胞菌、枸橼酸杆菌具有较强的抗菌活性；对流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、嗜肺军团菌、沙门菌属和志贺菌属抗菌活性欠佳；而所有革兰阳性菌、厌氧菌以及部分革兰阴性球菌（淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌）、支原体、衣原体、变形杆菌、摩根菌属、沙雷氏菌属、伯克菌属、寄生虫等对多黏菌素耐药。建议多黏菌素MIC折点,见表1。二、剂量、用法硫酸多黏菌素B1mg相当于10000单位；多黏菌素E以黏菌素活性基质（colistinbaseactivity,CBA）计算剂量，1mgCBA=2.4mgCMS；1mgCMS=12500单位CMS。多黏菌素的临床应用剂量，目前尚无国内研究数据。2.1肾功能正常患者的剂量、用法多黏菌素B的负荷剂量为2.0～2.5mg/kg（相当于2～2.5万单位/kg），输注时间1h；在12～24h后给予维持剂量2.5～3mg/(kg·d)，分两次给药,持续输注1h以上，不需要根据肾功能调整给药剂量。多黏菌素E负荷剂量为5mg/kgCBA，最大剂量不超过300mgCBA，持续静脉输注0.5～1h以上；在12～24h后给予维持剂量2.5～5mg/(kg·d)CBA，分2～4次给药。根据肾功能调整每日给药剂量。2.2肾功能不全患者肾功能不全患者的建议剂量，见表2。2.3透析患者接受肾脏替代治疗的患者不需调整多黏菌素B的负荷剂量或维持剂量，多黏菌素E的调整剂量见表3。2.4特殊给药方式雾化吸入：对于多重耐药菌（multi-drugresistant,MDR）或广泛耐药菌（extensivelydrug-resistant,XDR）感染引起的医院获得性肺炎（hospitalacquiredpneumonia，HAP）或呼吸机相关肺炎（ventilatorassociatedpneumonia，VAP）患者，建议雾化吸入多黏菌素，多黏菌素B50mg溶于5mL无菌注射用水中，每12h一次；多黏菌素E30～60mgCBA溶于2～4mL生理盐水中，每8～12h一次，应现配现用。脑室注射/鞘内注射：对于全身用药48～72h仍未取得预期效果的碳青霉烯类耐药的革兰阴性杆菌（特别是不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌）所致的脑室炎或脑膜炎，建议每天脑室内或鞘内注射5mg（5万单位）多黏菌素B或12.5万单位CMS（约4.1mgCBA）。首选脑室注射；鞘内注射时应注意采用按摩注射法缓慢推注，注意发生局部刺激的可能。2.5血药浓度监测多黏菌素B稳态时AUC0～24h为50～100(mg·h)/L，稳态血药浓度维持在2～4mg/L；多黏菌素E稳态时AUC0～24h为50(mg·h)/L，稳态血药浓度维持在2mg/L。多黏菌素血药浓度高低和抗菌效果、肾毒性紧密相关，重症患者体内多黏菌素药动学变化较大，血药浓度监测不仅能保证治疗效果，也能降低肾脏损害的风险。三、临床应用专家意见1：不建议多黏菌素单独应用，根据不同感染部位、不同病原菌及药敏情况联合其他抗菌药物。3.1肺部感染专家意见2：对于MDR的不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌导致的HAP/VAP患者，建议静脉应用抗菌药物联合雾化吸入多黏菌素辅助治疗；对于XDR的不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌导致的HAP/VAP患者，建议多黏菌素静脉联合雾化吸入治疗。一项随机对照研究比较静脉注射和雾化吸入CMS对VAP的疗效，两组患者均接受亚胺培南静脉注射治疗，治愈率差异无统计学意义，但雾化吸入组急性肾功能衰竭的发生率显著降低。一项荟萃分析对CMS单药雾化吸入治疗呼吸道感染的疗效进行评价，结果发现CMS单药雾化吸入可以作为多重耐药鲍曼不动杆菌或铜绿假单胞菌导致的呼吸道感染的治疗方法，其疗效不亚于静脉应用CMS。但另一项荟萃分析发现，对于XDR鲍曼不动杆菌肺炎，多黏菌素静脉治疗联合雾化吸入的生存率和临床疗效显著优于静脉注射多黏菌素单药治疗组。3.2血流感染专家意见3：碳青霉烯类耐药的革兰阴性杆菌的血流感染，建议多黏菌素联合药敏结果敏感的1个或多个抗菌药物治疗；若没有敏感的药物，建议联合1种或2种MIC靠近折点的抗菌药物治疗。高死亡风险患者中，多黏菌素联合治疗病死率低，但在低死亡风险患者中未显示优越性。碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌血流感染的28d病死率高达39%，其中多黏菌素或替加环素联合碳青霉烯类药物治疗的28d病死率为12.5%，而多黏菌素单药治疗的病死率为57.1%。与多黏菌素单药治疗相比，基于多黏菌素的联合治疗有更高的微生物清除率、治愈率和14d存活率，以及更低的院内病死率。一项碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌血流感染的前瞻性研究，发现多黏菌素联合利福平治疗的微生物治愈率显著提高，但联合治疗和单药治疗30d内死亡的风险相似。在另一项开放性、前瞻性随机试验中，94例碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌感染患者接受黏菌素或黏菌素+磷霉素治疗，联合治疗组的微生物清除率更高。3.3中枢神经系统感染专家意见4：对于全身用药48～72h仍未取得预期效果的碳青霉烯类耐药的革兰阴性杆菌（特别是不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌）所致的脑室炎或脑膜炎，建议多黏菌素脑室内或鞘内注射。对于中枢神经系统感染，尤其是颅脑手术后有脑室引流、脑部医用装置者，多黏菌素主要用于治疗MDR的不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌导致的脑膜炎或脑室炎。建议疗程至少2周，根据脑脊液常规、生化等指标综合判断是否停药。在中枢神经系统感染时，静脉应用多黏菌素后脑脊液中多黏菌素浓度仅为血清中的5%，建议脑室给药或鞘内注射，建议同时根据药敏结果继续联合静脉使用其他药物，如美罗培南、头孢他啶、头孢吡肟等。3.4泌尿系感染专家意见5：对于XDR的不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌导致的泌尿系感染，建议应用CMS。CMS经肾脏代谢可转化为有抗菌活性的多黏菌素E，故CMS可治疗MDR或XDR的不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌导致的下尿路感染。四、多粘菌素的异质性耐药多黏菌素的异质性耐药机制目前尚未完全阐明。主要有以下4种：(1)外膜脂多糖；(LPS)结构的修饰改造；(2)广谱外排泵系统活化；(3)存在药物降解蛋白；(4)细菌异质性对鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的多黏菌素敏感度也有影响。异质性耐药是由于细菌的基因或染色体在长期的药物选择性压力下可能会发生变异，从而改变表型，出现部分耐药的亚群。因此，临床上应避免单独使用多黏菌素，更应关注疗效评估，以便及时调整治疗。五、禁忌症及相对禁忌症禁忌证：对多黏菌素或本品含有的其他成份过敏者。相对禁忌证：因多黏菌素的常见不良反应，下列情况属于相对禁忌证，需谨慎使用：（1）孕妇避免应用；（2）避免与筒箭毒碱肌肉松弛剂和其他神经毒性药物合用；（3）避免与氨基糖苷类、万古霉素等其他肾毒性药物合用。六、不良反应多黏菌素的主要不良反应是肾毒性和神经毒性，以肾毒性最常见，发生率小于53%。发生肾毒性时多黏菌素E需调整剂量，而多黏菌素B无需调整剂量，多数在停药后肾功能可恢复。多黏菌素通过降低肌酐清除率、增加肾血管阻力、降低肾血流量、降低抗氧化能力，引起肾脏线粒体障碍、自由基生成、肾皮质小管的扩张和坏死，主要表现为蛋白尿、管型尿、氮质血症。发生肾损害的高危因素是高龄或/和同时使用其他肾损害的药物。目前无肾损害与多黏菌素B的剂量相关的依据。多黏菌素E的急性肾损伤（acutekindyinjury,AKI）发生风险高于多黏菌素B，且AKI发生的时机早于多黏菌素B，这可能与CMS给药剂量大和两药在体内的代谢差异有关。多黏菌素的神经毒性较肾毒性少见，主要是头晕及共济失调、面部潮红、嗜睡、外周感觉异常、胸痛；鞘内给药可见脑膜刺激症状，如发热、头疼、颈部僵硬、脑脊液中细胞计数和蛋白升高；与神经毒性药物同时使用易导致呼吸困难、低氧血症、呼吸暂停。多黏菌素B静脉应用后可导致色素沉着，发生率为8%～15%。一项队列研究发现约15%患者在应用多黏菌素B的第3天开始出现肤色改变，多见于面部和颈部。色素沉着不影响治疗效果，部分在停药后肤色可恢复。静脉应用多黏菌素B后色素沉着与炎症过程中朗格汉斯细胞增生和真皮IL-6过度表达，组胺释放、黑素细胞活化有关。其他报道的不良反应包括血嗜酸性粒细胞增多、肌肉注射疼痛（剧烈）、药物热、荨麻疹、静脉炎、腹泻及雾化吸入后引起的气道痉挛等。