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无菌产品生产、质量控制广州**生物科技有限公司2019年7月主要内容无菌产品的高风险分析厂房设计、洁净度级别和环境控制设备生产工艺配制过滤无菌灌装灭菌工艺无菌检查物料质量控制人员监控无菌服消毒剂清洁消毒用具无菌产品的高风险分析一般质量要求无菌成品中不得含有任何活的微生物无热原特别是供静脉及脊椎注射的制剂澄明度不得有肉眼可见的浑浊或异物安全性不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保安全（参照注射剂进行如下分析、讲解）一般质量要求渗透压与血浆的渗透压相等或接近pH要求与血液相等或接近（血液pH7.4）必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效降压物质有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全无菌生产的风险分析主要影响因素1.厂房2.设备3.工艺过程4.物料质量控制5.人员6.无菌服7.消毒剂8.器具无菌生产的管理要点防止微生物污染防止热原或细菌内毒素的污染防止产品中有异物厂房设计、洁净度级别和环境监控厂房常见缺陷采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与有菌的操作区未完全分开冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上的非无菌区进入无菌区，带来微生物污染风险无菌区设水池及洁具间，或设地漏无菌区设单独的废物区洁净区压差监控不到位采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差厂房有重大变更，不做确认和验证无菌操作区布局示例图一小机修零备件缓冲穿洁净衣暂存废物间洁具间废物暂存传递窗缓冲缓冲扎盖间灯检缓冲不合格品铝盖拆包铝盖灭菌铝盖存放缓冲女穿衣女更外穿洁净衣脱外衣更鞋原料拆包胶塞清洁灭菌缓冲穿无菌服二更缓冲间洁具间清洁灭菌器具存放间胶塞存放原料暂存缓冲粉针容器消毒冻干物料进口缓冲配液间滤过间无菌分装脱包缓冲脱衣缓冲洗瓶机电控洗瓶间隧道式干热灭菌器药液灌装间车间化验工长室冻干机房穿洁净衣脱衣走廊走廊前室缓冲无菌操作区布局示例图二技术夹层、CIP、SIP管控制柜脱、洗目检与包装已轧盖小瓶灭菌工具箱灭菌釜电气柜装匣传递窗公用工程图例人流注射用水系统中央控制室冷冻干燥机100冻干室LAF物流灌装压铝盖半成品暂存穿、消安全门预留部分装盒LAF10000LAF层流清洗烘干机洗灭准备区小瓶流向LAF工具箱洗瓶备件库原辅材料、胶塞物流脱衣更衣灭菌柜更衣消毒隧道灭菌釜LAF配制缓冲缓冲WFI脱衣备件清洁洁净环境监控洁净级别尘粒数/立方米微生物最大允许数≥0.5μm≥5μm浮游菌CFU/立方米沉降菌CFU/皿(Ф90mm半小时)10035000511000035000020001003100000350000020000500103000001050000060000--15来源：YY_0033-2000_无菌医疗器具生产管理规范关键操作区气流方向示例一MMSCIP灭菌直接包材接触部100级10000级关键操作区气流方向示例二MMSCIP灭菌直接包材接触部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”关键点操作者不能进入Grade”A”区域。厂房管理要点厂房布局和建造厂房布局的合理性（例人员进出分开，尽可能涉及观察窗监控设施，称量区域防尘要求、特殊药品布局要求以及排风尾气的处理措施等）厂房密封性（特别是与灭菌设备相连处）及SOP规定厂房表面的完好性（包括门）人物进出口的管理（物料气闸、传递窗等互锁延时装置、门禁）温湿度适合产品生产地漏的设置和清洁消毒洁净厂房材质要求（熏蒸消毒的影响）洁净室灯具安装要求厂房管理要点洁净度级别的标准关键操作区的流型测试（干冰、发烟笔，录像）洁净区的压差（绝对压差的控制、压差梯度的控制、压差报警）洁净区的清洁和消毒（消毒效果确认、周期、消毒方式等）环境监控动态的粒子数和微生物数（在线监测装置的应用，检测时间、采样量、频率、采样位置等）HVAC系统的维护和监控生产设备生产设备的常见缺陷储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器与产品直接接触的压缩空气、惰性气体未确认是否符合生产要求灭菌和冻干设备管理不到位温度探头或控制仪未校准温度探头损坏维修不及时（干热、湿热）灭菌设备无自动记录装置（干热、湿热）灭菌设备的自动记录未归档未使用联动生产线，采用单机灌封灭菌设备自动记录曲线图示例生产设备管理要点适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌尽可能采用密闭系统合理布置和安装关键参数控制和记录仪表的校准设备的确认、维护和维修设备的清洁、消毒或灭菌共用设备应有防止交叉污染的措施设备应在确认的范围内使用除菌过滤系统管理要点滤芯供应商选择滤芯材质选择（与注册资料一致）滤芯相容性试验（包括吸附试验）滤芯微生物挑战试验滤芯完整性检测滤器系统的在线或离线清洗灭菌、安装（防止二次污染）过滤器安防的位置要求滤芯使用次数的确认（最后一级建议一次使用，除非经过验证）滤芯的保存方式滤芯的更换记录（QA确认）生产用隔离器示例一生产用隔离器示例二生产用隔离器示例三工艺用水系统常见问题注射用水和纯化水标准不符合药典标准工艺用水未做微生物限度的检测注射用水和纯化水的微生物限度检查未采用薄膜过滤法注射用水循环系统温度检测点安装位置不合理，不能反映系统保持80℃以上循环未监测注射用水关键使用点的细菌内毒素工艺用水系统管理要点水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力。注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在80℃以上保持循环水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。监测结果以及所采取纠偏措施的记录应予归档无菌生产工艺无菌生产关键工序配制过滤无菌灌装/灭菌无菌生产管理要点生产加工的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）都必须采取预防措施，以尽可能降低污染配制工序常见问题提高称量配制区域的洁净度级别，使其与灌装区域一致，共用同一洁净区的更衣设施、走廊和HVAC系统称量操作位置的正上方安装高效空气层流不注意物料称量的先后顺序整包装的物料不称量即投料不按照规定的处方配制称量记录不完整操作区域受到活性炭污染配制区域的洁净度级别应单独设置，注意称量区的空气流向，防止粉尘扩散应根据产品的特性设定相应的洁净度级别GMP附录无菌医疗器械规定：2.2.7对于有要求或采用无菌操作技术加工的无菌医疗器械（包括医用材料），应当在10,000级下的局部100级洁净室（区）内进行生产。2.2.8洁净工作服清洗干燥间、洁具间、专用工位器具的末道清洁处理与消毒的区域的空气洁净度级别可低于生产区一个级别，但不得低于300,000级。无菌工作服的整理、灭菌后的贮存应当在10,000级洁净室（区）内。称量工序必须按照注册批准的处方配料称量中应特别注意防止交叉污染一次称量一种物料通常先称量辅料，后称量原料药活性炭应在单独区域中称量，称量后放在水溶液中衡器使用前应检查校准称量记录最好采用客观的记录如实记录衡器的读数复核配制、称量工序管理要点操作区的设置和洁净度级别配料处方称量操作称量记录防止污染和交叉污染的措施过滤工序常见问题过滤器的安装位置远离灌装点采用无菌制造工艺时，除菌过滤的有菌操作区与无菌操作区未分隔未记录所用过滤器的型号、来源、批号不做过滤器的完整性试验过滤器完整性试验的合格标准设定不正确过滤后的溶液存放在开口的容器中除菌滤器管理要点除菌过滤用过滤器通常使用2只串联方式，确保过滤的可靠性可能情况下，应在紧挨灌装点的位置，用除菌过滤器将所有药液，特别是大容量注射剂进行除菌过滤采用无菌制造工艺时，除菌过滤操作区域不得设在无菌操作区内，可通过管道传送滤液过滤器完整性试验过滤器的相关信息应具有可追溯性完整性试验的合格标准应参照供应商的说明书设定应在过滤前、过滤后分别测试测试方法起泡点试验前进流试验微生物挑战性试验由供应商做，以避免污染产品起泡点试验示意图压缩空气或氮气压力表阀门压力表滤芯外壳排污阀阀门亲水滤器起泡点试验水剂产品以产品或水湿润滤膜0.2μ参考压力0.31MPa0.45μ参考压力0.23MPa详见供货商说明书疏水性滤器起泡点60％(v/v)异丙醇水溶液60-70％(v/v)乙醇水溶液前进流试验示意图压缩空气或氮气阀门压力表滤芯外壳阀门前进流测试仪排污阀前进流试验在~80％起泡点压力下进行详见供货商说明书过滤工序管理要点过滤器的安装位置过滤器的相关信息过滤器完整性试验的方法过滤前后的完整性试验和记录过滤器的更换、消毒或灭菌发现过滤器出问题后的处理无菌灌装工序常见问题关键操作区空气流向为乱流，而不是层流关键操作区不便于在洁净区外进行监控人员的无菌操作不规范不做或未定期做培养基模拟灌装验证培养模拟灌装验证的合格标准设定不正确培养基模拟灌装未模拟最差生产条件未对培养基模拟灌装阳性样品进行调查培养模拟灌装验证数据作假培养基模拟灌装验证目的确定实际生产中（如开机前的调试、加入无菌原辅材料、无菌连接、灌装和密封）产品污染的概率基本思路应综合考虑生产线可能造成污染的各种因素，并能对工艺受控的状态做出准确的评估应尽可能模拟实际生产的无菌操作，可能时，应包括最差条件的相关活动，以挑战无菌操作无菌灌装工序管理要点关键操作区和生产设备清洁、消毒或灭菌无菌灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理生产用气体人员的无菌操作装量控制培养基模拟灌装验证无菌检验样品的取样检查时应不能影响正常的生产灭菌工艺的选择湿热灭菌法干热灭菌法除菌过滤法环氧乙烷灭菌法辐射灭菌法无菌药品常用灭菌工艺的比较类别Fo值微生物存活概率要点说明过度杀灭法Fo≥12≤10-6热稳定性产品以杀灭微生物作为实现无菌的手段残存概率法8Fo12≤10-6热稳定性较差产品工艺过程将防止产品被耐热菌污染放在首位而不是依赖最终灭菌去消除污染流通蒸汽法不计算Fo≤10-3热不稳定产品加热是除菌过滤的补充手段除菌过滤法LRV7≤10-3不能加热的产品不能除去病毒、支原体等微生物LRV=logreductionvalue过滤对数下降值一般上游为107下游为1，则LRV=7由于操作较多，最终产品达到的无菌保证水平远低于除菌过滤的水平影响湿热灭菌效果的因素待灭菌产品中含有微生物的种类和数量待灭菌产品的包装形式待灭菌产品的装载方式和装载数量湿热灭菌工艺条件湿热灭菌设备无菌保证水平SAL无菌保证水平（SterilityAssuranceLevel）表示物品被灭菌后的无菌状态按国际标准，湿热灭菌法的无菌保证值不得低于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一。灭菌工艺验证的必要性灭菌产品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系灭菌工艺的验证是无菌保证的必要条件灭菌工艺经过验证后，方可正式用于生产灭菌工艺验证常见问题无包装规格无装载方式未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方式进行验证无温度探头校准记录验证的灭菌工艺与实际工艺不一致未验证最差灭菌条件设定的验证合格标准达不到无菌保证水平（SAL）10-6生物指示剂使用不规范灭菌工艺管理要点生产环境和待灭菌产品中含有微生物的种类和数量研究和监控待灭菌产品的包装形式、装载方式和装载数量灭菌工艺条件灭菌设备关键控制参数的控制和记录仪表的校准设备维护和维修灭菌的记录灭菌工艺的验证选用的生物指示剂热分布试验，找出最冷点位置无菌检验样品的取样设备清洗、验证管理要点清洗验证（清洗的程度根据是否有同品种连续的批次进行生产或是生产不同的产品,确定最难清洗物、取样点、取样方式、接受残留标准、检测方法)清洗SOP要详细描述（离线或在线、压力控制、时间）如果可能，单独使用热水进行清洗（例口服制剂）