肿瘤免疫治疗相关不良反应管理

ProprietaryandConfidential©AstraZeneca2018•FORINTERNALUSEONLY肿瘤免疫治疗相关不良反应管理ProprietaryandConfidential©AstraZeneca2018•FORINTERNALUSEONLY•肿瘤免疫治疗不良治疗不良反应概述•不良反应相关指南解读•临床应用的要点及难点目录ProprietaryandConfidential©AstraZeneca2018•FORINTERNALUSEONLY•肿瘤免疫治疗不良治疗不良反应概述•不良反应相关指南解读•临床应用的要点及难点目录ProprietaryandConfidential©AstraZeneca2018•FORINTERNALUSEONLY免疫正常化奠定了PD-1/PD-L1抑制剂临床免疫治疗的基石地位©AstraZeneca2018•FORINTERNALUSEONLYCTLA-4抗体的作用机制1.阻断竞争抑制：阻断T细胞上CTLA-4与B7分子的结合，减少CTLA-4下游抑制信号，恢复CD28介导T的细胞活性，增加T细胞浸润2.耗竭Treg：抗体还能与肿瘤微环境中巨噬细胞的Fcγ受体反应，介导细胞吞噬/杀伤作用（ADCC/ADCP），选择性消除肿瘤病变内的Treg细胞。（该作用依赖于肿瘤微环境中表达Fcγ受体的巨噬细胞的存在）ProprietaryandConfidential©AstraZeneca2018•FORINTERNALUSEONLY为什么正常化更重要？Cell175,October4,2018增强治疗批准的瘤种受限，长期没有突破增强治疗的有效率低，毒性高ProprietaryandConfidential©AstraZeneca2018•FORINTERNALUSEONLYCTLA-4PD-1/PD-L1免疫相关不良反应（irAE）的发生机制临床毒谱的不一致免疫学效应差异大不同checkpoint抑制剂ProprietaryandConfidential©AstraZeneca2018•FORINTERNALUSEONLY免疫相关不良反应（irAE）的发生机制：免疫系统的激活活化的T细胞攻击正常组织自身抗体的增加CTLA-4异位表达引起的ADCCPostowMAetal,NEnglJMed.2018Jan11;378(2);158-168炎症性细胞因子的增加ProprietaryandConfidential©AstraZeneca2018•FORINTERNALUSEONLY•肿瘤免疫治疗不良治疗不良反应概述•不良反应相关指南解读•临床应用的要点及难点目录ProprietaryandConfidential©AstraZeneca2018•FORINTERNALUSEONLY随着IO应用增多，欧美副反应管理指南/共识陆续发表1.AnnOncol.2017Jul1;28(suppl_4):iv119-iv142.2.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.3.NCCNGuidelinev12018；NCCNGuidelinev１201９.4.JClinOncol.2018Jun10;36(17):1714-1768.ESMOSITCNCCNASCO2017.052018.022018.022017.12ProprietaryandConfidential©AstraZeneca2018•FORINTERNALUSEONLY2019-4-26，中国首部关于ICIs的指南在南京发布CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019ProprietaryandConfidential©AstraZeneca2018•FORINTERNALUSEONLY《CSCO指南》ICIs相关毒性的管理意见CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019毒性监测附录：重启ICIs所致毒性，ICIs的毒性特征，中国人群的毒性数据普通人群和特殊人群筛查与基线检查毒性分级管理原则，常见毒性管理，少见毒性管理针对人群毒性管理毒性监测ICIs相关的毒性包括irAEs和输注反应，也包括可能发生的脱靶反应ProprietaryandConfidential©AstraZeneca2018•FORINTERNALUSEONLY基线检查CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019在开始ICIs治疗之前，医师必须评估患者发生毒性的易感性，并进行irAEs相关的患者教育。ProprietaryandConfidential©AstraZeneca2018•FORINTERNALUSEONLY特殊人群筛查CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019由于某些特殊人群存在潜在的ICIs相关毒性或其他非预期的毒性风险，所以针对这部分人群，临床医师必须在治疗前与患者及其家属充分沟通，权衡利弊，告知潜在的毒性风险，谨慎选择治疗。ProprietaryandConfidential©AstraZeneca2018•FORINTERNALUSEONLY毒性分级管理原则临床处理毒性是按照分级原则进行的。然而，使用CTCAE来分级毒性存在一定的局限性，有时会低估或高估毒性出现的几率和严重程度。本指南将毒性分为五个级别，基本对应于CTCAE_4.03的不良反应分级。•G1，轻度毒性•G2，中度毒性•G3，重度毒性•G4，危及生命的毒性•G5，与毒性相关的死亡CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019；Champiat,etal.AnnalsofOncology.2016;27(4):559-574毒性管理在很大程度上依赖于使用糖皮质激素。临床上应该根据毒性分级来判断是否使用糖皮质激素，以及使用激素的剂量和剂型。ProprietaryandConfidential©AstraZeneca2018•FORINTERNALUSEONLY皮肤毒性JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95皮肤毒性的发生率皮肤常见SAEs的发生率皮肤毒性是ICIs治疗最常见的不良反应。大多数皮肤irAEs是低级别可控的，少数可能会出现危及生命的剥脱性皮肤反应。斑丘疹和瘙痒是ICIs的常见不良反应，而苔藓病、湿疹以及大疱性皮炎和牛皮癣发生率较低。白癜风常见于黑色素瘤的患者(~8%)。皮肤发生时间：治疗开始后的几天/几周发生率:ProprietaryandConfidential©AstraZeneca2018•FORINTERNALUSEONLY皮肤毒性—Case免疫治疗导致的皮疹推荐局部短期使用强效糖皮质激素，而不是长期使用弱效糖皮质激素。CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019ProprietaryandConfidential©AstraZeneca2018•FORINTERNALUSEONLY皮肤毛细血管增生症（CCEP）由于CTCAE4.03缺乏针对CCEP的分级标准，此分级参考了皮肤和皮下组织疾病的分级标准。国内报道SHR-1210单药治疗导致的反应性CCEP的发生率77.1%，可分为5型，以“红痣型”和“珍珠型”最为多见。SHR-1210联合化疗或阿帕替尼能够降低CCEP发生率。所有报道的CCEP都是G1~G2，绝大部是G1（80%）；大部分CCEP出现在ICIs治疗的第一个周期内（73.1%）。SQQin,etal.2018ESMO；CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019ProprietaryandConfidential©AstraZeneca2018•FORINTERNALUSEONLY内分泌毒性甲减甲亢垂体炎原发性肾上腺功能减退高血糖临床症状轻微必要时激素替代治疗诊断困难多见于Ipilimumab1型糖尿病胰岛素替代治疗临床症状轻微大部分转化为甲减多数无需治疗诊断困难易被忽视老年患者需重视CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019ProprietaryandConfidential©AstraZeneca2018•FORINTERNALUSEONLY肝脏毒性主要表现为ALT和/或AST升高，伴或不伴有胆红素升高。一般无特征性的临床表现，有时伴有发热、疲乏、食欲下降、早饱等非特异性症状。预后相对较好，较少发生肝衰竭和死亡。应高度警惕肝细胞损伤合并胆系损伤，毛细胆管炎，预后差发生时间：发生率：CTLA-4抑制剂:可引起任何级别的转氨酶升高，4%(ipilimumab3mg/kg)；15%(ipilimumab10mg/kg)PD-1/PD-L1抑制剂:5%抗CTLA-4/抗PD-1联合治疗：30%出现转氨酶升高的中位时间为免疫治疗后6-14周肝CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019ProprietaryandConfidential©AstraZeneca2018•FORINTERNALUSEONLY胃肠毒性（腹泻/结肠炎）消化道系统发生时间：腹泻一般发生在平均三次治疗之后，也可能发生在紧随第一次治疗之后。此外，腹泻和/或结肠炎可在免疫治疗中止后的数月后出现，临床表现类似于慢性炎症性肠病。主要表现为腹泻/结肠炎，是ICIs治疗最常见的毒性之一，3~4级毒性是导致治疗中断的常见原因。大部分ICIs治疗引起的胃肠毒性均能够得到很好控制。发生率:CTLA-4抑制剂:23-33%PD-1/L1抑制剂:≤19%抗CTLA-4/抗PD-1联合治疗：44%接受免疫联合治疗的患者中，3/4级腹泻发生的风险要高于单药治疗；使用ipilimumab单抗的患者较使用PD-1或PD-L1抗体的患者更容易出现高级别的腹泻反应。CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019ProprietaryandConfidential©AstraZeneca2018•FORINTERNALUSEONLY肺毒性（肺炎）非小细胞肺癌：中位2.1个月(0.2-27.4个月)恶性黑色素瘤：中位5.2个月(0.2–18.1月)是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件。在所有肺炎病例中，72%的患者为1~2级。与甲状腺炎和肝炎等自限性免疫反应不同，大部分的免疫相关性肺炎需要激素或免疫抑制剂的治疗。抗ICIs治疗相关肺炎总体发生率＜5%，高级别(≥3级)肺炎发生率1-2%PD-1抑制剂：总体3.6%，高等级1.1%PD-L1抑制剂：总体1.3%，高等级0.4%抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1联合治疗、免疫联合细胞毒性药物治疗相对单药免疫治疗，肺炎的发生风险增加相比于恶性黑色素瘤，非小细胞肺癌免疫治疗相关肺炎的发生率更高发生率:发生时间：CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019ProprietaryandConfidential©AstraZeneca2018•FORINTERNALUSEONLY肺毒性高危预判肺毒性ICIs治疗前接受过胸部放疗是肺毒性发生率增加的因素1304PD2017ESMOLancetOncol.2017July;18(7):895–903回顾性分析发现IO治疗前胸部放疗会增加肺毒性发生率；关于吸烟人群和未吸烟人群肺炎发生率的详细比较数据目前还没有。肺脏基础疾病对肺炎发生率的影响仍不得而知ProprietaryandConfidential©AstraZeneca2018•FORINTERNALUSEONLY肺毒性死亡高危因素预判肺毒性ICIs治疗相关的间质性肺炎死亡风险的预测因素典型模式急性间质性肺炎样(AIPlike)非典型模式癌旁浸润(PTI)免疫检查点抑制剂治疗相关的ILD死亡风险的危险因素(1)男性；(2)典型的AIP样(急性间质性肺炎样)模式；(3)基线CRP≥5mg/dl；肺癌irILD发生率不高(3.5%,64/1826)，但如果不及时