药物代谢动力学

第三章药物代谢动力学(pharmacokinetics)学习目标●掌握首过消除、药酶诱导剂、药酶抑制剂、常用量、治疗量、半衰期的概念及在临床用药护理中的意义。●理解肠肝循环、量效关系、肝药酶的概念及在临床用药护理中的意义。●了解生物利用度、时量关系和时效关系的概念。第三章药物代谢动力学药物代谢动力学：研究机体对药物的处置过程及血药浓度随时间而变化的规律科学。包括机体对药物的吸收、分布、生物转化和排泄等过程。第三章药物代谢动力学第三章药物代谢动力学第一节药物的跨膜转运第二节药物的体内过程第三节药物代谢动力学的一些基本概念和参数第三章药物代谢动力学第一节药物的跨膜转运一、被动转运（passivetransport）概念：是指药物分子顺着生物膜两侧的浓度差，从高浓度侧向低浓度侧扩散转运，又称顺梯度转运。特点：不需消耗能量、不需要载体、各药之间无抑制，饱和现象转运速度与膜两侧的浓度差成正比。大部分药物的吸收、分布、代谢方式第三章药物代谢动力学第三章药物代谢动力学影响因素：分子量：小—易通过脂溶性：大—易通过解离度：小—易通过第三章药物代谢动力学解离度对药物跨膜转运的影响弱酸性药物在pH值低的酸性环境如胃液中，解离度小，极性小，脂溶性大，易通过生物膜。故：弱酸性药物在胃液中易吸收。中毒时可用弱碱性溶液洗胃，可使胃内残留弱酸性药物不易继续吸收；尿液碱化可使肾小管中的弱酸性药物不易被重吸收，促进排泄。弱碱性药物与弱酸性药物相反第三章药物代谢动力学二、主动转运（activetransport）概念：是指药物分子能逆着生物膜两侧的浓度梯度，从低浓度一侧向高浓度一侧转运。特点：需要载体（或酶）、耗能量、有饱和现象和竞争性抑制现象。EG：Na+转细胞外、K+转细胞内碘进入甲状腺泡第三章药物代谢动力学第二节药物的体内过程第三章药物代谢动力学吸收Absorption分布Distribution转化Metabolism排泄Excretion药物的体内过程第三章药物代谢动力学一、药物的吸收概念：药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收（absorption）。特点：大多数被动转运吸收快—显效快吸收多—效果好影响因素：1理化性质：脂溶性、酸碱性、分子量2给药途径—药物剂型3吸收环境:毛细血管第三章药物代谢动力学（一）吸收部位及特点1．口服给药：这是最常用的给药方法。吸收部位主要在小肠（PH4.8-8.2）。首过消除：由胃肠道吸收的药物，经门静脉进入肝脏，有些药物首次通过肝脏时即被转化灭活，使进入体循环的药量减少，药效降低，这种现象称为首过消除。首过消除(Firstpasseliminaiton)代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉药物经肝静脉入全身循环上腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物第三章药物代谢动力学（一）吸收部位及特点2．舌下给药：舌下黏膜血流丰富，但吸收面积较小，适用于脂溶性较高，用量较小的药物。此法吸收迅速，给药方便，且可避免首过消除。EG：硝酸甘油3．直肠给药：药物经肛门灌肠或使用栓剂置入直肠或结肠，由直肠或结肠黏膜吸收，起效快，也可避开首过消除。小儿常用第三章药物代谢动力学4．皮下或肌肉组织的吸收与局部组织血流量和药物制剂有关。皮下：水溶性强，1-2ml刺激性药物禁用肌肉：1-5ml水溶液、油溶液、混悬液第三章药物代谢动力学5．皮肤、黏膜和肺泡的吸收EG：腰痛贴硝酸甘油透皮贴防夜间心绞痛安乃近滴鼻治疗小儿高热麻醉乙醚第三章药物代谢动力学6.静脉注射或者静脉滴注无吸收过程，药物准确迅速，立即起效常用部位手背、足背、头皮第三章药物代谢动力学肌内注射和皮下注射给药途径与吸收速率静滴吸入舌下、直肠肌内皮下口服皮肤第三章药物代谢动力学第三章药物代谢动力学二、药物的分布概念：药物从血液循环向组织器官转运的过程称为药物的分布（distribution）。特点：分布不均匀不同步主动转运的药物集中在特定器官砷-头发肝脏碘-甲状腺第三章药物代谢动力学二、药物的分布影响药物分布的因素：1.药物的理化性质和体液的pH值分子量、脂溶性弱酸性药在细胞外解离多，不易进入细胞内，弱碱性药易进入细胞内。第三章药物代谢动力学二、药物的分布影响药物分布的因素：2.药物与血浆蛋白结合结合是可逆的；结合型和游离型动态平衡暂时失去了药理活性；药物不被代谢，暂时储存起来分子大限制其转运；药物之间竞争抑制饱和现象增加药量后离子形药物增多EG：临床需要同时使用蛋白结合率高的药物药注意剂量第三章药物代谢动力学二、药物的分布影响药物分布的因素：3.药物与组织的亲和力4.组织、器官血流量5.体内特殊屏障血-脑脊液屏障脂溶性高、非解离型、分子量小胎盘屏障通透性大血眼屏障第三章药物代谢动力学三、药物的代谢(一)概念：药物在体内经过某些酶的作用，使其化学结构发生改变被称为药物的生物转化（biotransformation）或药物的代谢（matabolism）。药物代谢的主要器官是：肝脏。第三章药物代谢动力学三、药物的代谢(二)药物代谢的方式Ⅰ相反应药物的氧化、还原、水解反应，大部分药物失去活性；少部分活性增强，形成毒性代谢产物。Ⅱ相反应结合反应，药物及代谢产物在酶的作用下，与内源性物质结合成无活性、极性高的代谢产物排泄出体外。第三章药物代谢动力学(三)生物转化的酶大多数药物的生物转化在肝中进行。1.特异性酶eg胆碱酯酶水解乙酰胆碱。2.非特异性酶:主要指肝脏微粒体混合功能酶系统，此酶系统可转化数百种化合物，是促进药物转化的主要酶系统，又称其为肝药酶。特点：选择性差活性低，单位时间内代谢底物较少个体差异性大酶诱导剂：可被某些药物诱生而增加活性酶抑制剂：可被某些药物抑制而降低活性第三章药物代谢动力学四、药物的排泄概念:药物自体内以原形药或代谢产物经排泄器官或分泌器官排出体外的过程，称为药物的排泄（excretion）。●肾是主要排泄器官●胆道．肠道、肺，乳腺、唾液腺、汗腺及泪腺等也可排泄某些药物。第三章药物代谢动力学四、药物的排泄(一)肾排泄1.方式:肾小球滤过和肾小管分泌2.肾小管重吸收的多少与药物的脂溶性、解离度、尿液的pH值有关弱酸性药物在碱性尿液中解离增多，重吸收减少；在酸性尿液中解离减少，重吸收增多。弱碱性药物与之相反。药物在肾小管内随尿液的浓缩其浓度逐渐升高,肾功能不全时，应禁用或慎用对肾有损害的药物。3.由肾小管主动分泌排泄，相互间有竞争性抑制现象第三章药物代谢动力学四、药物的排泄(二)胆汁排泄肠肝循环（enteral-hepatocirculation）:是指自胆汁排入十二指肠的结合型药物，在肠中经水解后再吸收的过程。EG:红霉素、四环素、利福平(三)其他排泄途径:乳汁—弱碱性脂溶性强唾液、肺、汗某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周，并从尿内排出？问题第三章药物代谢动力学第三节药物代谢动力学的一些基本概念和参数第三章药物代谢动力学一、时量关系和时效关系时量关系：是指时间与体内药量或血药浓度的关系，也就是随时间的变化体内药量或血药浓度变化的动态过程。时效关系：是指时间与作用强度的关系，即药物的作用强度随时间变化的动态变化过程。第三章药物代谢动力学血药浓度峰值平均血药浓度达峰时间持续期潜伏期残留期最低有效浓度时间作用强度治疗范围最低中毒浓度第三章药物代谢动力学二、药物的消除动力学1．恒比消除：即单位时间内体内药量以恒定比例消除，又称一级动力学消除。大多数药物在治疗量时的消除，呈恒比消除。量不恒定t1/2不变线性消除2．恒量消除：即单位时间内体内药量以恒量消除，又称零级动力学消除。机体消除功能低下或用药剂量超过机体最大消除能力时第三章药物代谢动力学三、药物半衰期药物的半衰期（halflifetime，t1/2）：一般是指血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。意义：●药物分类的依据短效-中效-长效●可确定给药间隔时间●可预测药物达稳态血药浓度的时间第三章药物代谢动力学半衰期数一次给药连续恒速恒量给药后体内蓄积药量（%）消除药量（%）体存药量（%）15050502752575387.512.587.5493.86.293.8596.93.196.9698.41.698.4799.20.899.2第三章药物代谢动力学四、稳态血药浓度以半衰期为给药间隔时间，恒量恒速给药后，体内药量逐渐累积，约经5个半衰期，血药浓度基本达稳态水平，此称为稳态血药浓度或坪值。第三章药物代谢动力学123456时间（t1/2）A：剂量D，间隔t1/2B：首次剂量2D，间隔t1/2血药浓度B稳态血药浓度最小中毒浓度50%75%87.5%93.8%96.9%98.4%最低有效浓度A第三章药物代谢动力学五、生物利用度生物利用度（bioavailability，F）：是指非血管给药时，药物制剂实际吸收进入血液循环的药量占所给总药量的百分率，用F表示：F=A/D×100％A：进入血液循环的药量D：实际给药量%100AUC量药静注AUC口服等量药=(%)绝对生物利用度物后等物后100%AUC标准制剂AUC待测=(%)利用度相对制剂生物第三章药物代谢动力学第三章药物代谢动力学五、生物利用度意义：1．是评价药物吸收率、药物制剂质量或生物等效性的重要指标2．绝对生物利用度可用于评价同一药物不同途径给药的吸收程度3．相对生物利用度可用于评价药物剂型对吸收率的影响，可反映不同厂家同一种制剂或同一厂家的不同批号药品的吸收情况4．反映药物吸收速度对药效的影响，同一药物的不同制剂AUC相等时，吸收快的血药浓度达峰时间短且峰值高。第三章药物代谢动力学思考题1．简述药物半衰期、坪值、首过消除、肠肝循环在临床护理用药中的意义。2．举例说明尿液的pH值对药物排泄的影响。3．药物体内过程的特点对制订和实施合理的给药方案的临床意义是什么？