β内酰胺类抗生素

1-内酰胺类抗生素Beta-LactamAntibiotics广东药学院药科学院2-内酰胺类抗菌药物发展简史1929年，弗来明(AlexanderFleming)发现青霉素。1940年，弗劳雷(Florey)分离提纯青霉素成功。1959年英国Beecham研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6—氨基青霉烷酸(6--APA)成功。60年代，半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。70年代:头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素。80年代:第三代头孢菌素类、单环-内酰胺类、-内酰胺酶抑制剂。90年代至今，主要是针对细菌的耐药性开发新品种3讲授内容青霉素青霉素化学结构与水解酶作用部位SCCHNCHHCCOH2NCHOCH3CH3COOHABR+经酰胺酶水解酰胺酶作用点SCCHNCHHCCOHNCOCH3CH3COOHROHH经青霉素酶水解青霉素酶作用点6氨基青霉烷酸青霉噻唑酸SCCHNCHHCCOHNCOCH3CH3COOHR主核侧链BAA环：噻唑环B环：内酰胺环5-内酰胺类抗菌机制与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制粘肽合成酶，阻碍细胞壁粘肽合成激活细菌自溶酶菌体内青霉素结合蛋白（PBPs）青霉素类细胞壁合成细菌溶解死亡6抗菌类型及影响因素抗菌作用类型Ⅰ类：易透过G+菌粘肽层Ⅱ类：易透过G–菌脂蛋白外膜Ⅲ类：易被-内酰胺酶破坏Ⅳ类：对青霉素酶稳定Ⅴ类：少量-内酰胺酶稳定Ⅵ类：对-内酰胺酶极稳定7影响因素药物透过G+菌胞壁/G–菌脂蛋白外膜难易药物对-内酰胺酶的稳定性药物对靶位PBPs的亲和性8Gram-positivevsGram-negativebacteria9革兰阳性菌革兰阴性菌革兰阳性细菌和阴性细菌细胞壁结构的比较11细菌耐药机制1.-内酰胺酶的水解机制2.-内酰胺酶的牵制（trapping）机制*3.PBPs发生改变4.细菌细胞壁或外膜通透性改变5.增强药物外排系统：转运子（transporter）外膜蛋白（outermembraneprotein）附加蛋白（accessoryprotein）6.细菌自溶酶（autolysins）减少，或产生更多的底物，或改变代谢途径1*牵制：非水解性与药物结合，使之滞留在细胞膜外间隙中，而不能到达靶位（PBP）2345612青霉素类天然青霉素青霉素G（penicillinG)半合成青霉素：通过改变青霉素化学结构的侧链而得13青霉素化学结构与水解酶作用部位SCCHNCHHCCOH2NCHOCH3CH3COOHABR+经酰胺酶水解酰胺酶作用点SCCHNCHHCCOHNCOCH3CH3COOHROHH经青霉素酶水解SCCHNCHHCCOHNCOCH3CH3COOHR主核侧链青霉素酶作用点6氨基青霉烷酸青霉噻唑酸14青霉素G结构特点有机酸；水溶液不稳定；酸、碱、重金属、氧化剂及-内酰胺酶可破坏体内过程吸收不耐酸肌注，静注分布细胞外液。不易透过BBB（脑膜炎时除外）排泄肾小管分泌丙磺舒与其竞争青霉素为短效制剂，为延长作用时间，可用长效的普鲁卡因青霉素（过敏率高）或苄星青霉素。两种制剂血药浓度均很低，只适用于轻症或用于预防感染。青霉素G的抗菌谱抗菌谱临床应用G+球菌首选溶血链球菌、肺炎链球菌敏感葡球菌G–球菌首选脑膜炎双球菌G+杆菌首选炭疽病、破伤风、白喉、气性坏疽螺旋体和放线菌首选钩端、梅毒、回归热螺旋体，放线菌病G-杆菌不敏感病毒、阿米巴、立克次体、支原体、衣原体、真菌无效16青霉素G不良反应局部刺激过敏反应休克其他兴奋CSN赫氏反应治疗肾上腺素糖皮质激素/抗组胺药预防问病史皮试急救准备大量病原体被杀死后释放物质青霉素青霉噻唑酸青霉烯酸聚合物肽/Pr半胱AA速发过敏原迟发致敏原1718半合成青霉素耐酸青霉素青霉素V耐酶青霉素苯唑西林，氯唑西林，双氯西林广谱青霉素氨苄西林，阿莫西林抗铜绿假单孢菌广谱青霉素羧苄西林，哌拉西林，呋苄西林，替卡西林抗革兰阴性杆菌青霉素类美西林，匹美西林19半合成青霉素作用优点作用时间延长对酸性环境稳定，可以口服对一内酰胺酶稳定对G-菌和绿脓杆菌有效对厌氧菌如脆弱杆菌有效20耐酸青霉素青霉素Ⅴ（PenicillinV）不宜用于严重感染非奈西林（Phenethicillin，苯氧乙基青霉素）特点：耐酸，可口服。食物可减少其吸收抗菌活性青霉素不耐酶临床用途主要用于轻度感染，恢复期的巩固治疗和防止感染复发的预防用药21耐酶青霉素常用药物甲氧西林（Meticillin），少用新型的耐酶青霉素：氯唑西林（Cloxacillin），双氯西林（Dicloxacillin），苯唑西林（Oxacillin），氟氯西林（Feucloxacillin），萘夫西林（Nafcillin）特点耐酶及耐酸对敏感菌株青霉素，对产酶金葡菌效力强双氯西林氟氯西林、氯唑西林苯唑西林对MRSA无效MRSA可产生高分子量、低亲和力PBP2a，故对同类药物均耐药22广谱青霉素类氨苄西林(ampicillin)，匹氨西林(pivampicillin)，阿莫西林(amoxycillin)、氨氯西林(ampicloxacillin)特点：广谱，耐酸，不耐酶。但氨氯西林对产酶菌有效。对敏感G+青霉素对粪链球菌青霉素对G–菌作用较强对铜绿假单胞菌无效。几乎所有的肠杆菌科都耐药常用于伤寒副伤寒及G–菌感染常与内酰胺酶抑制剂合并使用23阿莫西林(amoxycilin)特点耐酸，可口服。口服吸收迅速而完全对肺炎球菌、沙门菌、肠球菌及幽门螺旋菌作用较强临床用途用于敏感菌引起的呼吸道、尿路、胆道感染伤寒的治疗治疗慢性活动性胃炎和消化性溃疡新剂型与氟氯西林组成的“新灭菌（biflocin）”，效力强，适应范围广24抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类羧苄西林(carbenicillin)磺苄西林(sulbenicillin)替卡西林(ticarcillin)呋苄西林(flubenicillin)阿洛西林(azlocillin)哌拉西林(piperacillin)美洛西林(mezlocillin)共性广谱，对G–杆菌强，尤其对铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）有特效。不耐酸。近有可供口服的羧苄西林酯化物，如卡茚西林（carindacillin）和卡非西林（carfecillin）25羧苄西林carbencillin特点:对铜绿假单孢菌强用于变形杆菌及大肠杆菌感染单用易产生抗药性肾损作用延长哌拉西林Piperacillin特点：抗菌谱与羧苄相似对G+菌作用与氨苄相似作用强，脆弱类杆菌、变形杆菌、大肠埃希菌和多种厌氧菌敏感常用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、胆道的感染和败血症。26抗G–菌青霉素美西林(mecillinam)匹美西林(pivmecillinam)替莫西林(temocillin)特点窄谱（G–菌）对铜绿假单孢菌无效作用靶位PBP2，只具有抑菌作用，而不能杀菌不良反应：胃肠道反应和一般的过敏反应27头孢菌素类(Cephalosporins)特点：作用机制与青霉素相似抗菌谱广杀菌力强对酶不同程度稳定过敏反应少与青霉素类有部分交叉耐药R1CNHSNOOR2COO-71234567-ACA母核28头孢菌素类第一代头孢氨苄（cefalexin），头孢唑林（cefazoin）第二代头孢孟多（cefamandole），头孢克洛（cefaclor）头孢呋辛（cefuroxime，新菌灵）头孢西尼（cefonicid）第三代头孢噻肟（cefotaxime），头孢哌酮（cefoperazone）头孢曲松（ceftriaxone），头孢他啶（ceftazidlime）第四代头孢吡罗（cefplrome），头孢吡肟（cefepime）头孢菌素特点药物抗菌谱对β-内酰胺酶稳定性肾毒性临床用途第一代~噻吩、~唑啉IV~氨苄、~拉啶POG+菌部分稳定较大耐药金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多IV~克洛POG+菌、G-菌厌氧菌稳定低G-菌感染第三代~噻腭、~他定IV~曲松、~哌酮IV~地秦IV~地尼POG+菌、G-菌厌氧菌、绿脓杆菌较高稳定无严重G-、绿脓杆菌感染第四代~吡腭、~匹罗IV~利定IV同第三代较高稳定无第三代耐药G-菌感染30三代头孢菌素比较第一代第二代第三代G+++++++G-部分(头孢唑林)+++++厌氧菌-部分(头孢西丁)++(拉氧头孢)绿脓菌--强(头孢他啶)耐酶+++(头孢呋辛)+++肾损+(头孢噻啶)+/--半衰期短短个别长(头孢三嗪)用途金葡菌大肠杆菌严重感染31头孢菌素的不良反应过敏反应，与青霉素有部分交叉过敏反应。皮试的预测性不明确第一代大剂量可引起肾毒性（尤60岁者）第二、三代可至二重感染注意三代头孢易引起双硫仑样反应。有的可引起血小板功能低下，而导致出血32其他-内酰胺类碳青霉烯类亚胺培南Imipenem美罗培南Meropenem头霉素类头孢西丁cefoxitin氧头孢烯类拉氧头孢latamoxef单环-内酰胺类氨曲南Aztreonam33其他-内酰胺类亚胺培南抗菌活性强，耐药菌有效与青霉素、头孢菌素无交叉耐药泰能亚胺培南一西司他丁防亚胺培南肾中破坏美洛培南对肾脱氢酶稳定，抗菌谱广有抗生素后效应34其他-内酰胺类头霉素类作用似第二代头孢菌素拉氧头孢抗菌作用，活性与第3代头孢似对G–菌、厌氧菌作用强对-内酰胺酶稳定氨曲南耐酶，对青霉素无交叉过敏，G–菌杀菌35-内酰胺酶抑制剂克拉维酸Clavulanicacid(棒酸)舒巴坦Sulbactam他唑巴坦Tazobactam36-内酰胺酶抑制剂克拉维酸与酶牢固结合抗菌谱广，活性低与-内酰胺类抗菌药物合用，有增效的作用奥格门汀：阿莫西林—克拉维酸特美汀：替卡西林—克拉维酸舒巴坦作用克拉维酸舒他西林：氨苄+舒巴坦他唑巴坦舒普深：头孢哌酮-舒巴坦，对耐药菌有效他唑仙：哌拉西林-他唑巴坦，在胃肠，皮肤，肺，胆囊浓度复方制剂抗菌药辅助药给药途径常用的复方制剂优立新奥格门汀,安灭菌他唑仙替门汀,特美汀舒普深新治菌泰能克倍宁氨唑西林,白萝仙新灭菌氨苄西林阿莫西林哌拉西林替卡西林头孢哌酮头孢噻肟亚胺培南帕尼培南氨苄西林阿莫西林舒巴坦克拉维酸他唑巴坦克拉维酸舒巴坦舒巴坦西司他丁倍他米隆氯唑西林氟氯西林im,ivpoivim,ivim,ivim,iviv,imim,ivpopo,im,iv38思考题试述头孢菌素的分几代及各代特点。详述青霉素的抗菌谱、抗菌机制及抗菌特点。试述青霉素与半合成青霉素的异同点。